Wpływ empagliflozyny na gospodarkę żelazową w niewydolności serca

Jak niedobór żelaza kształtuje patofizjologię HF?

Niedobór żelaza (ID) i anemia są powszechnymi problemami u pacjentów z niewydolnością serca (HF) i wiążą się z niekorzystnymi wynikami klinicznymi. Rozróżnienie specyficznej patofizjologii i funkcjonalnego znaczenia każdej z tych współchorobowości jest trudne. Dowody sugerują, że ID przyczynia się do rozwoju anemii, co potwierdzają badania histologiczne szpiku kostnego wykazujące wysoką częstość występowania niedoboru żelaza u pacjentów z HF i anemią oraz niższe wysycenie transferyny (TSAT) u osób z zaawansowaną HF z anemią w porównaniu do pacjentów bez tej współchorobowości.

W modelach zwierzęcych ID w miocytach upośledzał mitochondrialną zdolność oddechową i rezerwę inotropową w odpowiedzi na stymulację β-adrenergiczną, prowadził do niekorzystnego remodelingu serca i pogarszał rokowanie po zawale mięśnia sercowego. W badaniach na myszach inaktywacja receptora transferyny wywoływała śmiertelną kardiomiopatię, anemia z niedoboru żelaza powodowała remodeling metaboliczny, a specyficzna dla kardiomiocytów delecja hepcydyny sugerowała komórkowo-autonomiczną rolę hepcydyny w homeostazie żelaza. W badaniach klinicznych u pacjentów, u których laboratoryjne markery żelaza (LIM) sugerowały ID, dożylne uzupełnianie żelaza poprawiało wyniki i wydolność wysiłkową, odwracało remodeling lewej komory (LV) i zwiększało kurczliwość, niezależnie od statusu anemii. Kilka badań wykazało słabą korelację między zawartością żelaza w mięśniu sercowym (MIC) a LIM w populacjach z HF, co jest zgodne z doniesieniami, że aktywacja neurohormonalna może indukować dysregulację homeostazy żelaza oraz powodować wyczerpanie zasobów żelaza i dysfunkcję mitochondriów w miocytach.

Jak zaprojektowano badanie EMPATROPISM-FE?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) wykazały zdolność do wzmacniania hematopoezy, odwracania remodelingu serca, zmniejszania aktywacji neurohormonalnej i poprawy wydolności wysiłkowej w badaniach na zwierzętach i u pacjentów z HF, z cukrzycą lub bez. Kilka badań sugerowało, że te korzystne efekty różnią się w zależności od obecności ID i/lub anemii i mogą być związane z wpływem na metabolizm żelaza. Aby lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw tych efektów, przeprowadzono analizę post hoc badania EMPATROPISM-FE, mającą na celu: (i) zbadanie wzajemnych zależności między MIC, krążącymi LIM oraz wskaźnikami struktury/funkcji serca, wydolnością wysiłkową, hematopoezą i aktywnością sympatyczną; oraz (ii) zbadanie wpływu wyjściowego statusu anemii na zmiany tych zmiennych po 6-miesięcznym leczeniu empagliflozyną.

EMPATROPISM było jednoośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem (NCT03485222). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania empagliflozyny 10 mg/dzień lub placebo w dodatku do leczenia zgodnego z wytycznymi. Z 84 uczestników EMPATROPISM, 80 osób, które ukończyły 6-miesięczną obserwację z sekwencyjnym badaniem MRI serca i nie otrzymywały suplementacji żelaza w ciągu 6 miesięcy przed lub w trakcie badania, kwalifikowało się do EMPATROPISM-FE. Kwalifikujący się do badania byli dorośli pacjenci ambulatoryjni z potwierdzoną HF i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, stosujący stabilną terapię zgodną z wytycznymi przez ≥ 3 miesiące. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: historię cukrzycy; ostry zespół wieńcowy lub operację kardiochirurgiczną w ciągu ostatnich 3 miesięcy; szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²; skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg; oraz przeciwwskazania do MRI serca.

Standardowe oceny laboratoryjne, w tym pełne badanie czerwonych krwinek (RBC), CMR, testy wysiłkowe (CPET) i 6-minutowy test chodu (6MWT), zostały przeprowadzone na początku badania i po 6-miesięcznym leczeniu. Za każdym razem pobierano materiał biologiczny i natychmiast przechowywano w temperaturze -80°C. Badania MRI serca wykonano na aparacie 1,5 T, stosując sekwencję T2* z 8 czasami echa od 2,59 do 21 ms do oceny zawartości żelaza w mięśniu sercowym. Do określenia T2* wykorzystano komercyjne oprogramowanie do analizy (cvi42, Circle Cardiovascular Imaging, Calgary, Alberta, Kanada). Wykorzystując obszar zainteresowania w przegrodzie w obrazach krótkiej osi środkowej komory, zastosowano model zaniku wykładniczego i algorytm nieliniowy do dopasowania krzywej średnich intensywności sygnału obrazów o rosnącym czasie echa. Objętości LV, masę i LVEF obliczono na podstawie obrazów kinematograficznych. CPET przeprowadzono na ergometrze rowerowym z analizą gazów oddechowych, a szczytowe zużycie tlenu (VO₂) zdefiniowano jako najwyższą 30-sekundową średnią VO₂. 6MWT wykonano zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society. Oznaczenia laboratoryjne obejmowały wskaźniki RBC, eGFR, norepinefrynę, markery żelaza (żelazo, transferyna, TSAT, rozpuszczalny receptor transferyny (sTfR), ferrytyna), wysokoczułe CRP (hsCRP), hepcydynę i erytropoetynę.

Zastosowano następujące definicje: anemia – hemoglobina < 13 g/dl (< 12 g/dl) u mężczyzn (kobiet); ID - poziom żelaza w osoczu ≤ 13 µmol/l lub TSAT < 20%; i przewlekła choroba nerek (CKD) - eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Głównym wynikiem badania były różnice w wyjściowej wartości T2* w MRI (jako wskaźnika MIC) między pacjentami z anemią i bez oraz zmiany T2* indukowane leczeniem. Dodatkowe wyniki obejmowały różnice między pacjentami z i bez anemii na początku badania oraz zmiany indukowane leczeniem w LIM, hepcydynie, wskaźnikach RBC, erytropoetynie, norepinefrynie, hsCRP, parametrach struktury/funkcji LV mierzonych za pomocą MRI, maksymalnej i submaksymalnej wydolności wysiłkowej ocenianej za pomocą szczytowego VO₂ i dystansu w 6-minutowym teście chodu (6MWD).

Jakie efekty leczenia empagliflozyną zaobserwowano u pacjentów?

Z 80 uczestników EMPATROPISM-FE, 24 (30%) miało anemię (13 [32,5%] w grupie empagliflozyny i 11 [27,5%] w grupie placebo; P = 0,808). Podgrupy były podobne pod względem wieku, rozkładu płci, objawów HF, częstości hospitalizacji, mediany eGFR i poziomów hsCRP oraz parametrów życiowych. Osoby z anemią częściej były rasy czarnej lub pochodzenia azjatyckiego i miały tendencję do częstszego występowania migotania przedsionków lub CKD. Ponad 90% pacjentów miało ID. Leki stosowane w HF, antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe i urządzenia były podobne, z wyjątkiem częstszego przepisywania diuretyków w podgrupie z anemią.

Pacjenci z anemią w porównaniu do pacjentów bez anemii mieli znacząco wyższą średnią T2* (wskazującą na niższą MIC) i niższą hepcydynę, co sugerowało bardziej nasilony niedobór żelaza. Laboratoryjne markery żelaza wskazywały na ID w obu podgrupach, ale poziomy żelaza, TSAT i ferrytyny miały tendencję do niższych wartości, a transferyna i sTfR do wyższych u pacjentów z anemią w porównaniu do pacjentów bez anemii, co jest zgodne z bardziej nasilonym ID. Średnie objętości LV, LVEF i masa LV były podobne w obu podgrupach, ale pacjenci z anemią mieli bardziej upośledzoną wydolność wysiłkową (ze znacząco niższym szczytowym VO₂ i krótszym medianą 6MWD), niższe wskaźniki RBC oraz wyższe poziomy erytropoetyny i norepinefryny.

Nie stwierdzono korelacji między T2* mięśnia sercowego a LIM lub hepcydyną. T2* mięśnia sercowego był odwrotnie skorelowany z hemoglobiną, hematokrytem i liczbą RBC ogólnie oraz u pacjentów z anemią; nie stwierdzono istotnych korelacji z erytropoetyną, podczas gdy T2* i norepinefryna były ściśle skorelowane ogólnie i w obu podgrupach pacjentów. Dodatkowo, T2* był skorelowany z objętościami LV i odwrotnie skorelowany z LVEF u pacjentów z anemią i ogólnie, podczas gdy nie stwierdzono korelacji między T2* mięśnia sercowego a masą LV. T2* mięśnia sercowego i szczytowe VO₂ były odwrotnie skorelowane ogólnie i w obu podgrupach. Słaba odwrotna korelacja między T2* a 6MWD była spowodowana korelacją u pacjentów bez anemii.

Ogólnie i w obrębie podgrup istniała silna korelacja między hepcydyną a ferrytyną. Odwrotny związek między hepcydyną a transferyną był głównie spowodowany istotną korelacją między tymi parametrami u pacjentów bez anemii. Słaba ogólna korelacja między hepcydyną a hemoglobiną była spowodowana ich związkiem u pacjentów z anemią. Poza odwrotną korelacją między hepcydyną a sTfR u pacjentów bez anemii, nie stwierdzono korelacji między hepcydyną a innymi LIM, wskaźnikami struktury/funkcji LV lub wydolnością wysiłkową.

Poziomy erytropoetyny korelowały z sTfR ogólnie i w obu podgrupach. Nie stwierdzono korelacji między erytropoetyną a T2* lub innymi LIM. Poziomy erytropoetyny były odwrotnie skorelowane z hemoglobiną, hematokrytem i liczbą RBC, głównie z powodu istotnych związków między tymi zmiennymi u pacjentów z anemią. Istniała również odwrotna korelacja między erytropoetyną a hepcydyną, ponownie głównie z powodu silnego związku u pacjentów z anemią. Nie stwierdzono związków między erytropoetyną a miarami struktury/funkcji serca lub szczytowym VO₂. Ponownie, odwrotny związek między erytropoetyną a 6MWD był głównie spowodowany istotną korelacją obserwowaną u pacjentów z anemią.

Po 6-miesięcznym leczeniu empagliflozyną efekty leczenia skorygowane względem wartości wyjściowych na T2* mięśnia sercowego były podobne w obu podgrupach (P_interaction = 0,971). Konsekwentny spadek u wszystkich pacjentów leczonych empagliflozyną wskazywał, że ta terapia zwiększała MIC, niezależnie od statusu anemii. Konsekwentne ogólne wzrosty transferyny i sTfR oraz spadek poziomów ferrytyny osiągnęły istotność statystyczną głównie z powodu dużych zmian u pacjentów z anemią, którzy wykazywali również większy spadek hepcydyny i wzrost transferyny (P_interaction = 0,050). Niewielkie zmiany w poziomach żelaza i TSAT nie różniły się między podgrupami lub przydziałem leczenia.

Objętości LV i masa zmniejszyły się, a LVEF poprawiła się u wszystkich pacjentów otrzymujących empagliflozynę. Jednak efekty leczenia miały tendencję do większych wartości u pacjentów z anemią w porównaniu do pacjentów bez anemii (P_interaction < 0,100 dla wszystkich miar, w tym nominalnie istotne P_interaction = 0,022 dla zmniejszenia objętości końcowo-skurczowej LV). Wydolność wysiłkowa znacznie poprawiła się podczas leczenia empagliflozyną. Szczytowe VO₂ wzrosło w podobnym stopniu u wszystkich pacjentów, podczas gdy 6MWD miało tendencję do większego wzrostu u pacjentów bez anemii (P_interaction = 0,100).

Po 6-miesięcznym leczeniu empagliflozyną, konsekwentne wzrosty hemoglobiny, hematokrytu, liczby RBC i szerokości rozkładu RBC sugerowały aktywację hematopoezy, bez istotnej interakcji między efektami leczenia a statusem anemii. U pacjentów bez anemii w grupie placebo nie zaobserwowano większych zmian, ale wskaźniki RBC miały tendencję do wzrostu u pacjentów z anemią, niezależnie od leczenia. Erytropoetyna wzrosła tylko w podgrupie z anemią (P_interaction = 0,029).

Poziomy norepinefryny znacząco spadły u pacjentów otrzymujących empagliflozynę, niezależnie od statusu anemii, podczas gdy pozostały niezmienione w grupie placebo (efekt leczenia empagliflozyną: 0,89-krotnie [95% CI 0,80-0,99] w porównaniu z placebo, P_treatment = 0,029, P_interaction = 0,885). Wystąpił umiarkowany spadek eGFR, który również nie różnił się między podgrupami (P_treatment = 0,001, P_interaction = 0,479). Nie zaobserwowano istotnych zmian w hsCRP, ale wystąpiła tendencja do wzrostu u pacjentów z anemią leczonych empagliflozyną (P_treatment = 0,133; P_interaction = 0,067).

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi spadło (P_treatment < 0,001 w podgrupach z anemią lub bez), ale chociaż spadek wartości skurczowych był konsekwentny w obu podgrupach (P_interaction = 0,358), wystąpiła tendencja do większego spadku wartości rozkurczowych u pacjentów z anemią (P_interaction = 0,063). Jednoczesny spadek częstości akcji serca (P_treatment < 0,001) i tendencja do zmniejszenia BMI (P_treatment = 0,05) były podobne u pacjentów z anemią i bez (P_interaction = 0,644 i P_interaction = 0,850, odpowiednio).

Jakie mechanizmy wpływają na regulację żelaza w HF?

W badaniu EMPATROPISM-FE wykazano pięć głównych odkryć. (i) Laboratoryjne markery żelaza wskazywały na ID u większości uczestników badania, podczas gdy tylko jedna trzecia miała anemię; u osób z anemią niższy wyjściowy MIC i hepcydyna oraz zgodne trendy w LIM wskazywały na bardziej nasilone wyczerpanie żelaza w mięśniu sercowym i ogólnoustrojowe. (ii) Nie stwierdzono korelacji między indywidualnymi wartościami MIC a wartościami LIM lub hepcydyną, co sugeruje zaburzenie homeostazy żelaza w mięśniu sercowym i ogólnoustrojowej. (iii) Większy rozmiar LV i niższa LVEF, zgodne z niekorzystnym remodelingiem LV, były związane z niższym MIC, podczas gdy wyższy MIC korelował z lepszą wydolnością wysiłkową i bardziej prawidłowymi wskaźnikami RBC. Te obserwacje budzą możliwość istnienia wspólnej zasady regulacyjnej dla pobierania/dostępności żelaza w tkankach, zakładając, że dostępność żelaza w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych i systemie hematopoetycznym jest zaangażowana w ich status strukturalny/funkcjonalny. (iv) Po 6-miesięcznym leczeniu empagliflozyną MIC wzrósł u pacjentów z anemią lub bez, podczas gdy jednoczesne zmiany w LIM wskazywały na zwiększone wykorzystanie żelaza i postępujące ogólnoustrojowe wyczerpanie żelaza. Bardziej wyraźny odwrotny remodeling LV u pacjentów z anemią sugerował zróżnicowaną odpowiedź na leczenie, podczas gdy efekty na hematopoezę i wydolność wysiłkową były porównywalne w obu podgrupach. (v) U pacjentów z objawową HF i obniżoną LVEF empagliflozyna obniżała ciśnienie krwi, częstość akcji serca i poziomy norepinefryny, niezależnie od statusu anemii, co jest zgodne z efektem sympatolitycznym.

Dane te mogą odzwierciedlać pośredni związek (zarówno gospodarka żelazowa, jak i aktywacja sympatyczna powiązane z wydajnością serca, ale niekoniecznie ze sobą), ale wzajemne oddziaływanie między tymi dwoma procesami zostało opisane przez innych autorów. Wcześniejsze eksperymentalne odkrycia, że aktywacja neurohormonalna zmniejszała wewnątrzkomórkowe poziomy żelaza poprzez zmiany w regulacji kluczowych cząsteczek homeostazy żelaza, wraz z obserwacjami u otyłych pacjentów z cukrzycą, że leczenie SGLT2i zwiększało produkcję białek regulujących żelazo w komórkach jednojądrzastych i zwiększało wykorzystanie żelaza, dostarczają wsparcia dla koncepcji, że sympatolityczne efekty SGLT2i mogą ułatwiać przesunięcie krążącego żelaza do mięśnia sercowego. Razem sugeruje to, że w stanach hiperaktywności układu współczulnego (SNS), efekty na wzajemne oddziaływanie między SNS a regulacją SGLT2 mogą być centralnym mechanizmem zaangażowanym w różnorodne korzyści sercowe i systemowe obserwowane przy inhibicji SGLT2.

Wyniki badań eksperymentalnych potwierdzają naszą obserwację negatywnego wpływu ID na funkcję tkanek niehematopoetycznych, oprócz jego ustalonego niekorzystnego wpływu na hematopoezę. Niedobór żelaza indukował rozszerzenie i przerost serca, upośledzał wytwarzanie energii i prowadził do strukturalnych i funkcjonalnych nieprawidłowości mitochondriów w modelach zwierzęcych i miocytach. Podobnie, ID pogarszał funkcję mięśni szkieletowych, niezależnie od statusu anemii. Wszystkie te zmiany były odwracalne po uzupełnieniu żelaza.

Zgodnie z naszymi odkryciami in vivo, MIC był wcześniej obniżony w eksplantowanych sercach pacjentów z zaawansowaną HF w porównaniu z sercami dawców, szczególnie u tych z anemią, a Hirsch i wsp. opisali szeroki zakres wartości MIC w biopsjach endomiokardialnymi od pacjentów z HF, bez związku między MIC a LIM. Zgodnie z naszymi wynikami, serca z niższym MIC były bardziej narażone na rozszerzenie LV i zwiększone ciśnienie rozkurczowe LV. Dodatkowo, spektroskopia rezonansu magnetycznego fosforowego wykazała, że energetyka mięśni szkieletowych była bardziej upośledzona u pacjentów z HF z anemią w porównaniu do tych bez anemii, a produkcja energii w mięśniu sercowym była niższa u pacjentów z HF z ID w porównaniu do tych bez ID lub zdrowych kontroli.

Jeśli chodzi o efekty uzupełniania żelaza na tkanki niehematopoetyczne, badanie FERRIC-HF II sugerowało, że odpowiedź na dożylne uzupełnianie żelaza może różnić się w zależności od statusu anemii. Znaczącą poprawę czasu połowicznego odzyskiwania fosfokreatyny obserwowano w mięśniu łydki pacjentów z anemią, ale nie u tych z prawidłową hemoglobiną. W badaniu IRON-CRT wyjściowa rezerwa kurczliwości obu komór była upośledzona, ale dożylne żelazo poprawiało funkcję LV, wydolność wysiłkową i rezerwę kurczliwości, z większymi korzyściami u pacjentów z bardziej nasilonym ID lub anemią. Wraz z badaniami klinicznymi, badania te wykazują, że korzyści z zwiększonej dostępności żelaza w tkankach niehematopoetycznych nie są przede wszystkim mediowane przez efekty na hematopoezę, oraz że – zgodnie z naszymi odkryciami – nasilenie ID i/lub status anemii mogą modulować wielkość efektu.

Jak wyniki wpływają na strategię leczenia pacjentów z HF?

Status laboratoryjnych markerów żelaza wskazywał na bardziej nasilony ID u uczestników EMPATROPISM-FE w porównaniu ze zdrowymi kontrolami lub innymi populacjami z HF. Zgodnie z Jankowską i wsp., niskie poziomy hepcydyny i umiarkowane podwyższenie poziomów hsCRP sugerują brak większej roli zapalenia w patogenezie ID i/lub anemii w populacjach podobnych do naszych pacjentów. Nie stwierdziliśmy również związku między statusem anemii lub nasileniem ID a stosowaniem leków przeciwpłytkowych/przeciwzakrzepowych, co przemawia przeciwko dominującej roli patogenetycznej ukrytego krwawienia. Zamiast tego, słaby status żelaza uczestników EMPATROPISM-FE mógł być związany z przeważnie nie-kaukaską przynależnością etniczną. W poprzednim badaniu obserwacyjnym przynależność etniczna nie-kaukaska przewidywała bardziej obniżony status żelaza. W badaniu EMPEROR-Reduced korzyści z terapii empagliflozyną były znacząco większe u osób nie-kaukaskich w porównaniu do kaukaskich. Chociaż skład etniczny może w ten sposób ograniczać możliwość uogólnienia naszych odkryć, zróżnicowana odpowiedź na leczenie u pacjentów z anemią lub bez, którzy różnili się nasileniem ID, umożliwia wgląd mechanistyczny w efekty SGLT2i na metabolizm żelaza.

Wyniki z EMPATROPISM-FE i badania Myocardial-IRON Trial sugerują, że SGLT2i poprawiają MIC w sposób podobny do obserwowanego przy dożylnym uzupełnianiu żelaza. W EMPATROPISM-FE wyjściowy MIC był niższy u pacjentów z anemią w porównaniu do tych bez anemii, ale wzrost MIC w odpowiedzi na empagliflozynę był podobny, pozostawiając różnicę między grupami niezmienioną. Możliwym wyjaśnieniem może być niepełne uzupełnienie z powodu ograniczonej ogólnoustrojowej dostępności żelaza u osób z najgorszymi zasobami żelaza. Lepszy odwrotny remodeling LV u tych osób mógł być spowodowany większym zakresem poprawy (biorąc pod uwagę istotny związek między większym powiększeniem LV/upośledzeniem funkcji a niższym MIC). Zgodnie z tym założeniem, pacjenci bez cukrzycy bez objawów HF nie wykazywali takich zmian po otrzymaniu empagliflozyny, a w badaniu EMPA-VISION energetyka serca nie była znacząco poprawiona przez empagliflozynę. W tym badaniu większość z 72 uczestników miała łagodne objawy HF, a połowa miała zachowaną LVEF. Biorąc pod uwagę związek między nasileniem HF a MIC, badania te mogły obejmować mniej chorych ludzi z lepiej zachowanym MIC, co wyjaśnia mniejsze efekty leczenia.

Poprawa szczytowego VO₂ była podobna u pacjentów z anemią lub bez. Biorąc pod uwagę kluczową rolę żelaza dla funkcjonowania zarówno mięśnia sercowego, jak i mięśni szkieletowych, odkrycie to również wydaje się zgodne z ograniczoną odpowiedzią terapeutyczną u pacjentów z anemią, którzy mieli najgorsze zasoby żelaza. Fakt, że 6MWD miało tendencję do większego wzrostu u tych bez anemii może wskazywać na dodatkową rolę zdolności przenoszenia tlenu przez hemoglobinę w submaksymalnych testach wysiłkowych. Co ciekawe, Lorenzo i wsp. donoszą, że dapagliflozyna zwiększała szczytowe VO₂ bardziej u pacjentów z ID w porównaniu do pacjentów z odpowiednimi zasobami żelaza, ale wyjściowa hemoglobina i LIM sugerują, że ci z ID mogli mieć mniej wyczerpane zasoby żelaza niż nasi pacjenci. Pobieranie i wykorzystanie żelaza mogło być zatem mniej ograniczone, umożliwiając lepszą poprawę wydolności wysiłkowej w porównaniu z osobami, które miały odpowiednie zasoby żelaza na początku badania, bez lub z mniejszym zapotrzebowaniem komórkowym na żelazo.

Zmiany we wskaźnikach RBC i LIM podobne do tych wcześniej zgłaszanych podczas leczenia SGLT2i sugerują, że empagliflozyna indukowała przesunięcie krążącego żelaza do tkanek metabolizujących, z jednoczesnym postępującym wyczerpaniem zasobów żelaza w organizmie. Większy spadek hepcydyny i wzrost transferyny, sTfR i erytropoetyny tylko w podgrupie z anemią sugerują, że ograniczona dostępność u tych z najgorszymi zasobami żelaza mogła ograniczać pobieranie żelaza w erytroblastach, osłabiając w ten sposób erytropoezę. Niedawna analiza retrospektywna wspiera tę hipotezę, pokazując większą odpowiedź hematopoetyczną u pacjentów poddawanych łączonemu leczeniu dożylnym żelazem i SGLT2i w porównaniu do tych otrzymujących tylko dożylne żelazo.

Zaproponowano różne mechanizmy zwiększonej syntezy erytropoetyny po ekspozycji na SGLT2i. W obecnym badaniu zarówno odwrotne związki między erytropoetyną a wskaźnikami RBC i hepcydyną (niezależnie od leczenia), jak i różne efekty empagliflozyny na erytropoetynę u pacjentów z anemią i bez wskazują na komórkowe zapotrzebowanie na żelazo jako przyczynę podwyższenia erytropoetyny, a nie bezpośrednią stymulację endogennej produkcji erytropoetyny. Jednak bezpośrednie dowody na tę hipotezę są niewystarczające, a potrzebne są dalsze badania nad regulacją erytropoetyny podczas leczenia SGLT2i.

W zasadzie oczekiwano, że empagliflozyna wzmocni dwunastniczą absorpcję żelaza i uwalnianie żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego poprzez zmniejszenie hamującego wpływu hepcydyny na ferroportynę. Spadek ferrytyny z jednoczesnym wzrostem transferyny i sTfR (oznaczający mniejszą sekwestrację wewnątrzkomórkowego żelaza) powinien poprawić dostępność żelaza w puli cytoplazmatycznej. Niemniej jednak, u uczestników EMPATROPISM-FE, których nawyki żywieniowe spowodowały początkowo ciężki ID, pobieranie żelaza przez komórki mogło pozostać niezrekompensowane, a erytropoeza w ten sposób ograniczona. Dowody wspierające te teoretyczne rozważania są jednak ograniczone, a zdolność SGLT2i do wzmacniania absorpcji i uwalniania żelaza u pacjentów z HF i ID wymaga dalszych badań. U naszych pacjentów zmiany w poziomach hsCRP nie wskazywały na przeciwzapalne efekty jako alternatywne wyjaśnienie spadku hepcydyny. Wcześniejsze profilowanie proteomiczne w tej samej populacji badanej wskazywało na znaczącą redukcję różnych markerów zapalenia u osób leczonych empagliflozyną. Zatem same poziomy hsCRP mogą nie w pełni odzwierciedlać złożoność stanu zapalnego pacjentów. Jak niedawno postulowano, zdolność absorpcji żelaza doustnego musi zostać ponownie oceniona u pacjentów z ID przyjmujących SGLT2i, biorąc pod uwagę rosnące dowody na ich wpływ na metabolizm żelaza.

Stosując T2* jako marker zastępczy MIC, nasze wyniki rozszerzają wcześniejsze badania sugerujące istotną rolę dysregulacji homeostazy żelaza w patofizjologicznej kaskadzie rozwoju i progresji HF. Dowody eksperymentalne i kliniczne sugerują możliwe powiązania między aktywnością SNS a zmianami w kluczowych cząsteczkach zaangażowanych w regulację komórkowego pobierania żelaza, obniżonymi cytoplazmatycznymi poziomami żelaza w HF i upośledzonym ogólnoustrojowym statusem żelaza, uzupełniając nasze odkrycia. Jednak wpływ SGLT2i na te szlaki u pacjentów z HF wymaga dalszej oceny. Niższy MIC i wyższe poziomy norepinefryny u pacjentów z anemią budzą możliwość, że bardziej wyraźna aktywność sympatyczna (szacowana na podstawie poziomów norepinefryny) mogła spowodować bardziej nasilone wyczerpanie żelaza w mięśniu sercowym w tej podgrupie, chociaż brakuje bezpośredniego mechanistycznego dowodu tej hipotezy. Empagliflozyna obniżała ciśnienie krwi, częstość akcji serca i poziomy norepinefryny, wszystkie zgodne z istotnym efektem sympatolitycznym, a silny odwrotny związek między MIC a norepinefryną sugeruje, że inhibicja SNS mogłaby być ważnym mechanizmem wyjaśniającym zwiększone pobieranie/dostępność żelaza w mięśniu sercowym podczas leczenia empagliflozyną.

Jakie są implikacje wyników dla strategii leczenia pacjentów z HF?

To badanie ma kilka ograniczeń. Chociaż kwantyfikacja T2* za pomocą MRI serca jest obecnie uważana za standardowe podejście do oceny żelaza w tkance mięśnia sercowego, jest bardziej ugruntowana dla określania przeładowania żelazem serca niż do oceny wyczerpania żelaza w mięśniu sercowym. Oszacowanie MIC za pomocą T2* szacowanego przez obrazowanie MRI serca nie kwantyfikuje żelaza cytoplazmatycznego, a my używaliśmy wydolności wysiłkowej i hematopoezy jako zastępczych wskaźników dostępności żelaza odpowiednio w systemie hematopoetycznym i mięśniach szkieletowych. Biorąc pod uwagę gromadzące się dowody, że zarówno wartości T2*, jak i natywne T1 spadają po dożylnej suplementacji żelaza u pacjentów z HF i ID, ich łączne użycie mogłoby dodatkowo wzmocnić charakterystykę zmian w statusie żelaza w mięśniu sercowym obserwowanych podczas leczenia SGLT2i.

Używanie norepinefryny jako markera może być postrzegane jako uproszczenie SNS, a bardziej dokładna charakterystyka stanu zapalnego pacjentów mogłaby dostarczyć dalszych mechanistycznych wglądów. Co ważne, post hoc charakter tej analizy wyklucza wnioskowanie przyczynowe w licznych analizach korelacji i modyfikacjach efektów przez status anemii indukowanych przez empagliflozynę. Niemniej jednak, hipotezy generowane przez nasze obserwacje mogą torować drogę dla przyszłych prospektywnych badań. Biorąc pod uwagę skromny rozmiar podgrup i eksploracyjny charakter tej analizy, nie przeprowadziliśmy statystycznych korekt dla wielokrotności, potencjalnie zwiększając prawdopodobieństwo przypadkowych odkryć.

Podsumowując, MIC był niższy u pacjentów z HF z anemią w porównaniu do pacjentów bez anemii. Wyjściowy MIC korelował z wskaźnikami struktury/funkcji serca, wydolnością wysiłkową, hematopoezą i norepinefryną (jako markerem aktywności SNS). Brak korelacji między MIC a LIM potwierdza rolę dysregulacji homeostazy żelaza w patogenezie/progresji HF. Poprawy po leczeniu empagliflozyną były związane ze wzrostem MIC. Ścisłe odwrotny związek między MIC a norepinefryną sugeruje, że efekty na wzajemne oddziaływanie między SNS a regulacją SGLT2 mogą być zaangażowane w różnorodne korzyści sercowe i systemowe wynikające z inhibicji SGLT2. Wreszcie, nasze wyniki dostarczają dalszych argumentów za łącznym stosowaniem SGLT2i i terapii uzupełniającej żelazo u pacjentów z HF i obniżoną LVEF, niezależnie od statusu anemii.

Podsumowanie

Badanie EMPATROPISM-FE analizowało wpływ empagliflozyny na gospodarkę żelazową u pacjentów z niewydolnością serca. Wykazano, że niedobór żelaza występował u większości uczestników, ale tylko jedna trzecia miała anemię. U pacjentów z anemią obserwowano niższą zawartość żelaza w mięśniu sercowym i niższy poziom hepcydyny. Sześciomiesięczne leczenie empagliflozyną zwiększało zawartość żelaza w mięśniu sercowym niezależnie od występowania anemii. Terapia prowadziła do poprawy parametrów sercowo-naczyniowych, w tym odwrócenia niekorzystnego remodelingu lewej komory, szczególnie u pacjentów z anemią. Zaobserwowano także poprawę wydolności wysiłkowej i aktywację hematopoezy. Wyniki sugerują, że empagliflozyna może poprawiać homeostazę żelaza poprzez mechanizm związany z redukcją aktywności układu współczulnego. Badanie dostarcza argumentów za łącznym stosowaniem inhibitorów SGLT2 i suplementacji żelaza u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową, niezależnie od występowania anemii.