Przełom w leczeniu hiperglikemii: terapia łączona skuteczniejsza od standardowej

Na tropie nowoczesnych terapii hiperglikemii?

Nowe badanie wykazało, że połączenie intensywnej insulinoterapii z inhibitorem SGLT2 może stanowić skuteczniejszą metodę leczenia ciężkiej hiperglikemii u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2. Badacze japońscy porównali efekty standardowej intensywnej insulinoterapii (BBT) z terapią łączoną BBT i empagliflozyną, uzyskując obiecujące rezultaty.

Hiperglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 często tworzy błędne koło zwane glukotoksycznością, w którym wysoki poziom glukozy pogarsza istniejącą hipoinsulinemię i insulinooporność, co z kolei nasila hiperglikemię. Tradycyjnie stosowana krótkotrwała intensywna insulinoterapia (SIIT) ma na celu przerwanie tego cyklu, jednak jej skuteczność bywa ograniczona. “Chociaż konwencjonalne doustne leki przeciwcukrzycowe często ukierunkowane są na wydzielanie insuliny i wrażliwość na nią, ich skuteczność w łagodzeniu glukotoksyczności jest ograniczona” – piszą autorzy badania.

Inhibitory SGLT2 obniżają poziom glukozy we krwi poprzez unikalny mechanizm działania – blokują reabsorpcję glukozy w kanalikach nerkowych, zwiększając jej wydalanie z moczem niezależnie od działania insuliny. Ta właściwość czyni je potencjalnie cennym narzędziem w leczeniu opornej hiperglikemii. Jednak zwiększony metabolizm kwasów tłuszczowych i synteza ciał ketonowych wywołane przez inhibitory SGLT2 budzą obawy dotyczące ryzyka ketozy i kwasicy ketonowej (DKA), szczególnie u pacjentów z upośledzoną funkcją komórek beta i niewystarczającym wydzielaniem insuliny.

Jak przeprowadzono badanie?

W randomizowanym, otwartym badaniu przeprowadzonym w jednym ośrodku uczestniczyło 35 pacjentów z cukrzycą typu 2 hospitalizowanych z powodu ciężkiej hiperglikemii. Pacjentów przydzielono do dwóch grup: 17 osób otrzymywało samą intensywną insulinoterapię (grupa BBT), a 18 osób leczono intensywną insulinoterapią w połączeniu z empagliflozyną w dawce 10 mg/dobę (grupa BBT+E). Wszystkim pacjentom zamontowano system FreeStyle Libre Pro do ciągłego monitorowania glikemii.

Kryteria włączenia do badania obejmowały pacjentów z T2DM w wieku co najmniej 20 lat, z BMI wynoszącym co najmniej 18 kg/m². W przypadku pacjentów nieleczonych lub stosujących tylko dietoterapię wymagany był HbA1c ≥ 10%, natomiast dla pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub jednokrotne dzienne iniekcje insuliny wymagany był HbA1c ≥ 8,0%. Z badania wykluczono osoby z cukrzycą typu 1, stosujące wielokrotne dzienne iniekcje insuliny, kobiety w ciąży, pacjentów stosujących inhibitory DPP-4 raz w tygodniu lub agonisty receptora GLP-1, osoby z historią DKA lub śpiączki hiperglikemicznej, przyjmujące prednizon ≥ 10 mg/dzień, chorych na nowotwory, pacjentów na oddziale intensywnej terapii, z ciężkimi infekcjami, zaawansowaną retinopatią, eGFR < 30 ml/min/1,73 m², marskością wątroby (Child-Pugh B lub wyższą) oraz z historią operacji przewodu pokarmowego lub planowanymi zabiegami chirurgicznymi w trakcie badania.

Aby wykluczyć infekcje i hiperglikemię związaną ze stresem, wszyscy uczestnicy przeszli radiografię klatki piersiowej, ogólne testy biochemiczne, w tym oznaczenie białka C-reaktywnego i pełną morfologię krwi, oraz tomografię komputerową jamy brzusznej przy przyjęciu do szpitala. Protokół badania został zarejestrowany w University Hospital Medical Information Network Clinical Trials Registry (UMIN000053224) i zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Ichinomiya Nishi. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu.

Jak ustalano cele i dawkowanie?

Głównym punktem końcowym badania był czas pozostawania w zakresie docelowym (TIR; 70-180 mg/dl) mierzony codziennie za pomocą systemu FGM. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas powyżej zakresu (TAR; 181-250 mg/dl), czas poniżej zakresu (TBR; poziom 1 <70 mg/dl, poziom 2 <54 mg/dl), poziomy glukozy przed posiłkami i przed snem, stężenia β-hydroksymaślanu (β-OHB), testy ketonów w moczu oraz całkowitą dobową dawkę insuliny (TDD).

Badanie miało szczegółowo opracowany protokół leczenia. Po przyjęciu do szpitala wszystkie doustne leki przeciwcukrzycowe zostały odstawione. Uczestników podzielono na cztery grupy w oparciu o obecność lub brak stosowania iniekcji insuliny oraz poziom HbA1c (>10% lub 8%-10%). Randomizację przeprowadzono przy użyciu randomizacji blokowej z wielkością bloku cztery w obrębie grupy samej intensywnej insulinoterapii (grupa BBT) lub intensywnej insulinoterapii w połączeniu z empagliflozyną 10 mg/dobę (grupa BBT+E). Okres badania obejmował czas od dnia przyjęcia (dzień 0) do siódmego dnia po przyjęciu.

W dniu 0 wszyscy pacjenci zostali wyposażeni w system FreeStyle Libre Pro. Terapię basal-bolus (BBT) rozpoczęto w obu grupach od dnia 0, podczas gdy grupa BBT+E rozpoczęła przyjmowanie empagliflozyny w dniu 1. W okresie leczenia monitorowanie flash glucose (FGM) było prowadzone w sposób ciągły, a poziom glukozy we krwi (BG) był mierzony przed posiłkami i przed snem. Testy ketonów w moczu wykonywano każdego ranka, a poziomy ketonów we krwi mierzono w dniach 1, 3 i 7 przed śniadaniem.

Posiłki były standaryzowane, a całkowita dzienna liczba kalorii obliczana jako idealna masa ciała (wzrost × wzrost × 22) × 30 kcal. Skład makroskładników ustalono na 60% węglowodanów, 18% białka i 22% tłuszczu. Jeśli chodzi o podawanie insuliny, leczenie rozpoczęto od niskiej dawki i ustalono stosunkowo rygorystyczny docelowy poziom glukozy we krwi na czczo wynoszący 95-120 mg/dl.

Insulinę bazalną (glargine U-300) rozpoczęto w dawce 0,15 U/kg/dobę (maksymalnie 10 jednostek/dobę) dla pacjentów poniżej 70 roku życia i 0,10 U/kg/dobę (minimum 4 jednostki/dobę, maksymalnie 8 jednostek/dobę) dla osób w wieku 70 lat lub starszych. Dostosowania dawki dokonywano codziennie w oparciu o poziomy glukozy we krwi na czczo (FBG). Insulinę bolusową (Lispro) podawano przed każdym posiłkiem w trzech równych dawkach insuliny bazalnej.

Jakie były efekty terapii?

Wyniki badania były imponujące. Grupa BBT+E osiągnęła znacząco wyższy TIR już od drugiego dnia leczenia, który utrzymywał się do szóstego dnia. Jednocześnie TAR był znacząco niższy w grupie BBT+E od drugiego dnia i utrzymywał się do siódmego dnia. “Grupa BBT+E wykazała znaczący wzrost TIR już od drugiego dnia, przekraczając 70% w piątym dniu, i poziom ten utrzymywał się w kolejnych dniach” – podkreślają badacze.

Co istotne, całkowita dobowa dawka insuliny (TDD) wykazywała tendencję do niższych wartości w grupie BBT+E od trzeciego dnia i osiągnęła istotność statystyczną w siódmym dniu. Może to wynikać z szybkiego początku działania hipoglikemicznego inhibitorów SGLT2, co prawdopodobnie przyczynia się do wczesnego wzrostu TIR i rozwiązania problemu glukotoksyczności. W przeciwieństwie do tego, TIR w grupie BBT wzrastał bardziej stopniowo, osiągając 65% do siódmego dnia, przy czym TDD nadal wzrastał przez cały okres badania, wskazując na niepełne rozwiązanie problemu glukotoksyczności.

Dawka insuliny stopniowo wzrasta po rozpoczęciu SIIT, a po ustąpieniu glukotoksyczności dawka insuliny zaczyna spadać. Jednak brak odpowiedniego zmniejszenia dawki insuliny prowadzi do zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Grupa BBT+E wykazała węższy zakres dostosowań dawki insuliny bez redukcji dawki, co potencjalnie zminimalizowało ryzyko hipoglikemii.

Co mówią wyniki dotyczące ketonów?

Badanie wykazało również, że poziomy β-hydroksymaślanu na czczo mierzone za pomocą glukometrów POC były znacząco wyższe w grupie BBT+E w trzecim i siódmym dniu, a odsetek ketonów w moczu wykazywał niewielki wzrost w szóstym dniu. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że podwyższone poziomy ketonów są często obserwowane podczas leczenia inhibitorami SGLT2, przy czym stężenia ketonów na czczo wzrastają około dwukrotnie.

W poprzednim badaniu podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg/dobę przez 28 dni u pacjentów z T2DM, którzy wykazywali stosunkowo dobrze kontrolowaną glikemię, skutkowało poziomami β-OHB w zakresie od 0,24 mmol/l do 0,56 mmol/l. Wyniki te są zgodne z obecnymi obserwacjami i odzwierciedlają wzrost w klinicznie bezpiecznym zakresie. Te niewielkie wzrosty ciał ketonowych mogą wywierać działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i kardionefroprotekcyjne, potencjalnie oferując dodatkowe korzyści. Jednak DKA związana z inhibitorami SGLT2 może czasami przebiegać jako ciężki stan, który rozwija się wkrótce po rozpoczęciu leczenia. DKA wywołana inhibitorami SGLT2 często objawia się jako kwasica normoglikemiczna, która może nie zostać szybko wykryta, jeśli monitorowane są tylko poziomy glukozy we krwi.

Czy terapia łączona zwiększa ryzyko hipoglikemii?

Czy terapia łączona niesie ze sobą zwiększone ryzyko hipoglikemii? W badaniu nie zaobserwowano ciężkiej hipoglikemii z poziomem glukozy poniżej 40 mg/dl w żadnej z grup. Dwóch pacjentów w grupie BBT doświadczyło po jednym epizodzie hipoglikemii wymagającym podania glukozy, a jeden taki epizod wystąpił u jednego pacjenta w grupie BBT+E. Wszystkie epizody zostały szybko rozwiązane poprzez podanie glukozy.

Wcześniejsze badania wykazały, że łączenie insulinoterapii z inhibitorami SGLT2 u pacjentów ambulatoryjnych nie zwiększa ryzyka hipoglikemii i może zmniejszyć nocną hipoglikemię. W obecnym badaniu zwiększony TIR przypisano redukcji TAR bez wzrostu TBR do szóstego dnia. Jednak w siódmym dniu grupa BBT+E wykazała znaczący wzrost TBR poziomu 1, który był głównie obserwowany w okresie nocnym. Niska częstość hipoglikemii obserwowana w grupie BBT może być przypisana jej niezdolności do rozwiązania problemu glukotoksyczności.

Odczyty FGM znajdowały się głównie w zakresie 60-69 mg/dl i nie zgłaszano objawów hipoglikemii. Dlatego nie można wykluczyć możliwości pseudohipoglikemii z powodu znacznego marginesu błędu związanego z pomiarami FGM w zakresie hipoglikemii. Dodatkowo fakt, że inhibitory SGLT2 nie wywierają efektów w zakresie hipoglikemii, sugeruje, że podawanie insuliny może odgrywać główną rolę w występowaniu hipoglikemii.

Czy powinniśmy obawiać się kwasicy ketonowej?

Czy powinniśmy obawiać się kwasicy ketonowej przy stosowaniu inhibitorów SGLT2? W badaniu nie zaobserwowano przypadków DKA ani przedposiłkowych poziomów glukozy przekraczających 400 mg/dl w żadnej z grup, a żaden z uczestników nie przerwał badania. “Chociaż zaobserwowano niewielki wzrost ciał ketonowych, jego długoterminowe znaczenie kliniczne pozostaje niepewne. Mimo że podczas badania nie wystąpiły przypadki DKA, ryzyko nie może być całkowicie wykluczone; konieczne pozostaje uważne monitorowanie” – zaznaczają autorzy.

Nie zaobserwowano objawów zakażenia dróg moczowych ani zakażeń narządów płciowych w żadnej z grup. Nie zaobserwowano również ciężkiej hipoglikemii z poziomami BG poniżej 40 mg/dl w żadnej z grup. Ponadto nie zaobserwowano przypadków DKA ani przedposiłkowych poziomów BG przekraczających 400 mg/dl w żadnej z grup, a żaden z uczestników nie przerwał badania.

Jakie ograniczenia ma badanie?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Było to jednoośrodkowe badanie pilotażowe z małą liczbą uczestników, co ogranicza moc statystyczną i możliwość uogólnienia wyników. Chociaż wszyscy uczestnicy zostali uznani za wymagających leczenia szpitalnego, kryteria hospitalizacji mogą różnić się w zależności od instytucji, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tych wyników w różnych systemach opieki zdrowotnej. Dodatkowo wszyscy uczestnicy byli Japończykami, co oznacza brak różnorodności rasowej i etnicznej.

Okres obserwacji był ograniczony do 7 dni, co nie pozwoliło na ocenę długoterminowej trwałości kontroli glikemii, zachowania funkcji komórek beta ani wyników klinicznych. Krótki czas trwania nie pozwolił również na ocenę długości hospitalizacji ani wyników związanych z wypisem. Otwarty charakter badania mógł wprowadzić błąd obserwatora, szczególnie w odniesieniu do dostosowania dawki insuliny i zgłaszania zdarzeń niepożądanych.

Chociaż w tym badaniu nie zaobserwowano przypadków DKA, ketozy ani znacznej hiperglikemii, z badania wykluczono populacje wysokiego ryzyka – takie jak pacjenci z historią DKA, zaawansowaną dysfunkcją nerek lub poważnymi chorobami współistniejącymi. Dlatego wyniki mogą nie mieć bezpośredniego zastosowania do tych wrażliwych grup. Ponadto, ze względu na ograniczone informacje retrospektywne, nie mogliśmy w pełni ocenić wcześniejszej historii leków uczestników, co mogło wpłynąć na odpowiedzi na leczenie.

Badanie to nie oceniało również systematycznie zdarzeń niepożądanych związanych z inhibitorami SGLT2, takich jak zakażenia dróg moczowych lub narządów płciowych, ani nie oceniało ryzyka związanego z długotrwałym stosowaniem, pozostawiając profil bezpieczeństwa niekompletnym. Chociaż ogólna częstość hipoglikemii była niska w obu grupach, łagodna i bezobjawowa nocna hipoglikemia była częściej obserwowana w grupie BBT+E. Nie przeprowadzono ani potwierdzenia za pomocą nakłucia palca, ani indywidualnego dostosowania dawki insuliny, co sugeruje możliwość poprawy w przyszłym projektowaniu protokołu.

Czy dodanie inhibitora SGLT2 przynosi korzyści?

Mimo tych ograniczeń, badanie sugeruje, że dodanie inhibitorów SGLT2 do BBT może oferować stosunkowo bezpieczne i skuteczne podejście do osiągnięcia docelowych poziomów glukozy we krwi u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią. Strategia ta może przyczynić się do skrócenia ogólnego czasu leczenia i długości pobytu w szpitalu.

Aby zbadać tę możliwość, badacze retrospektywnie przeanalizowali czas trwania hospitalizacji; jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między dwiema grupami (grupa BBT: 11,5 ± 2,0 dni; grupa BBT+E: 12,6 ± 2,5 dni; p = 0,410). Badacze uważają, że na ten wynik silny wpływ miał japoński system hospitalizacji, który jest regulowany przez ramy Diagnosis Procedure Combination (DPC), w których długość hospitalizacji jest w dużej mierze determinowana przez główną diagnozę. W tym systemie zmienność czasu trwania hospitalizacji wśród pacjentów ma tendencję do bycia minimalną.

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej?

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z tego badania? Przede wszystkim warto rozważyć włączenie inhibitora SGLT2 do protokołu leczenia pacjentów hospitalizowanych z powodu ciężkiej hiperglikemii w przebiegu cukrzycy typu 2. Należy jednak pamiętać o konieczności monitorowania poziomów ketonów, aby wcześnie wykryć potencjalne ryzyko DKA. Badanie sugeruje również, że terapia łączona może zmniejszyć zapotrzebowanie na insulinę, co może ograniczyć ryzyko hipoglikemii wynikające z nadmiernego dawkowania.

Przyszłe badania powinny ocenić wpływ na funkcję komórek beta trzustki za pomocą wskaźników takich jak poziomy peptydu C, a także ocenić wyniki zgłaszane przez pacjentów, w tym satysfakcję z leczenia. Badania porównawcze z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak inhibitory DPP-4, a także z konwencjonalną SIIT, mogłyby pomóc wyjaśnić pozycję terapeutyczną i potencjalne efekty ochronne tej metody na komórki beta.

Wyniki tego badania mogą mieć istotne znaczenie dla optymalizacji protokołów leczenia oraz strategii insulinoterapii, szczególnie u pacjentów z nasilonymi objawami hiperglikemii. Przyszłe wieloośrodkowe badania z udziałem większych i bardziej zróżnicowanych populacji są uzasadnione, aby potwierdzić te obiecujące wyniki.

Podsumowanie

Japońskie badanie wykazało, że połączenie intensywnej insulinoterapii (BBT) z inhibitorem SGLT2 (empagliflozyną) może być skuteczniejszą metodą leczenia ciężkiej hiperglikemii u hospitalizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 niż sama insulinoterapia. W randomizowanym badaniu z udziałem 35 pacjentów grupa otrzymująca terapię łączoną osiągnęła znacząco lepszy czas pozostawania w zakresie docelowym glikemii już od drugiego dnia leczenia, przy jednocześnie niższym zapotrzebowaniu na insulinę. Mimo obserwowanego niewielkiego wzrostu poziomu ciał ketonowych, nie odnotowano przypadków kwasicy ketonowej ani poważnych epizodów hipoglikemii. Badanie, pomimo ograniczeń związanych z małą grupą badaną i krótkim okresem obserwacji, sugeruje, że dodanie inhibitora SGLT2 do standardowej insulinoterapii może stanowić bezpieczną i efektywną strategię leczenia pacjentów hospitalizowanych z powodu ciężkiej hiperglikemii.