Oral semaglutide vs empagliflozyna: potwierdzenie skuteczności w T2D

Czy znamy najnowsze strategie leczenia T2D?

Skuteczność oral semaglutide vs empagliflozin w codziennej praktyce – potwierdzenie wyników badania PIONEER-2

Cukrzyca typu 2 (T2D) jest przewlekłą, postępującą chorobą stanowiącą ogromne obciążenie dla zdrowia publicznego na całym świecie, głównie z powodu jej powikłań. Szacuje się, że dotyka ona 7,5% populacji włoskiej. Kliniczne postępowanie w T2D podkreśla kompleksowe strategie obejmujące ścisłą kontrolę glikemii, kontrolę ciśnienia krwi i lipidów, osiągnięcie zdrowej masy ciała oraz opóźnianie lub zapobieganie powikłaniom mikronaczyniowym i makronaczyniowym.

W algorytmach leczenia agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1RA) oraz inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i) są podstawowymi opcjami, szczególnie dla pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, niewydolnością serca lub przewlekłą chorobą nerek. Aktualizacja włoskich wytycznych leczenia T2D z 2023 roku pozycjonuje SGLT2i jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub niewydolnością serca, a GLP-1RA lub SGLT2i jako leczenie pierwszego rzutu u osób z przebytymi incydentami sercowo-naczyniowymi.

Te dwie klasy leków hipoglikemizujących mają różne mechanizmy działania i komplementarne efekty. GLP-1RA działają poprzez zwiększenie zależnego od glukozy wydzielania insuliny, hamowanie glukagonu i promowanie utraty masy ciała, podczas gdy SGLT2i poprawiają kontrolę glikemii poprzez wydalanie glukozy przez nerki i zapewniają ochronę sercowo-nerkową poprzez natriurezę i efekty hemodynamiczne. Meta-analizy sieciowe konsekwentnie pokazują, że GLP-1RA pozwalają na większe redukcje HbA1c, podczas gdy różnica w zmianie masy ciała zależy od rodzaju badanego GLP-1RA.

Jak oral semaglutide wypada w badaniu PIONEER-2?

Wprowadzenie na rynek oral semaglutide – pierwszego doustnego agonisty receptora GLP-1 – wzbudziło zainteresowanie bezpośrednim porównaniem jego skuteczności z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym SGLT2i. Badanie PIONEER-2, 52-tygodniowe randomizowane badanie porównujące oral semaglutide (14 mg) z empagliflozyną (25 mg) jako dodatek do metforminy, wykazało, że po 26 tygodniach oral semaglutide osiągnął znacznie większą redukcję HbA1c w porównaniu do empagliflozyny (-1,3% vs -0,9%; szacowana różnica -0,4%; p <0,0001), ale zmiany masy ciała były podobne.

Po 52 tygodniach semaglutide wykazał przewagę zarówno w redukcji HbA1c, jak i masy ciała (średnia utrata masy ciała -4,7 kg vs -3,8 kg; p=0,0114), choć działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częstsze.

W prospektywnym badaniu PIONEER REAL Italy, oral semaglutide (n=398) zmniejszył HbA1c o 0,9% (z wartości wyjściowej 7,8%) i masę ciała o 3,8 kg (z wartości wyjściowej 87,8 kg). Wyniki te były zgodne z tymi uzyskanymi w programie PIONEER REAL w innych krajach i w innych badaniach z rzeczywistej praktyki klinicznej.

Jak przebiega retrospektywna analiza danych z praktyki klinicznej?

Bazując na badaniu PIONEER-2, obecne badanie miało na celu odtworzenie jego projektu przy użyciu danych z elektronicznej dokumentacji medycznej z rzeczywistej praktyki klinicznej. Badacze z Włoskiego Towarzystwa Diabetologicznego przeprowadzili retrospektywną analizę danych pacjentów leczonych w specjalistycznych ośrodkach diabetologicznych we Włoszech. “Naszym celem było porównanie skuteczności oral semaglutide i empagliflozyny w zakresie trajektorii HbA1c i masy ciała, a także ocena wytrwałości pacjentów w kontynuowaniu terapii” – piszą autorzy badania.

Było to retrospektywne, wieloośrodkowe badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej, promowane przez Włoskie Towarzystwo Diabetologiczne. Dane zostały wyodrębnione z tego samego systemu elektronicznej dokumentacji medycznej we wszystkich ośrodkach i zanonimizowane w momencie ekstrakcji zgodnie z zatwierdzonymi standardami. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez lokalne komisje etyczne we wszystkich uczestniczących ośrodkach.

Do badania włączono pacjentów regularnie obserwowanych w uczestniczących klinikach ambulatoryjnych. Kryteria włączenia obejmowały: wiek 18-80 lat; diagnozę T2D odnotowaną w dokumentacji elektronicznej; wyjściowe HbA1c >6,5% (48 mmol/mol); rozpoczęcie stosowania oral semaglutide lub empagliflozyny do grudnia 2021 roku; dostępność co najmniej jednej wartości HbA1c po dacie indeksowej do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego. Kryteria wykluczenia obejmowały: inne formy cukrzycy; wiek <18 lub >80 lat; brak danych dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Uczestników podzielono na dwie grupy: (i) nowi użytkownicy oral semaglutide; (ii) nowi użytkownicy empagliflozyny. Nowe użycie zdefiniowano jako pierwszą przepisaną receptę na leki indeksowe u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni żadnym GLP-1RA lub SGLT2i w całej ich historii, zgodnie z zapisami w dokumentacji. Data indeksowa została zdefiniowana jako data pierwszej recepty na lek indeksowy.

Zgodnie z zaleceniami dla badań klinicznych, zdefiniowano dwa estymatory. Dla estymatora polityki leczenia (treatment policy estimand), uczestnicy byli uważani za narażonych na działanie leku indeksowego do ostatniej dostępnej obserwacji, niezależnie od tego, czy lek był nadal przepisywany. Dla estymatora produktu badanego (trial product estimand), pacjenci byli uważani za narażonych na działanie leku tak długo, jak długo lek indeksowy był nadal przepisywany, i w związku z tym byli cenzurowani w momencie przerwania stosowania leku.

Nie było informacji o wskaźnikach realizacji recept i przestrzeganiu zaleceń. Wytrwałość w kontynuowaniu terapii zdefiniowano jako potwierdzenie recepty podczas wizyt kontrolnych, natomiast brak wytrwałości zdefiniowano, gdy lek indeksowy nie był już przepisywany podczas wizyty kontrolnej.

Jak dawkowanie i wytrwałość terapii wpływają na wyniki?

Bazy danych zawierały początkowe informacje o n=166 nowych użytkownikach oral semaglutide i n=6643 nowych użytkownikach empagliflozyny. Po zastosowaniu kryteriów włączenia/wykluczenia, n=109 i n=3757 uczestników pozostało w każdej grupie. Przed dopasowaniem dwie grupy były niezrównoważone pod względem kilku kluczowych cech klinicznych. Nowi użytkownicy oral semaglutide byli starsi, z dłuższym czasem trwania choroby, niższym BMI, innym profilem ciśnienia krwi i lipidów, większą częstością występowania przewlekłej choroby nerek, ale niższą częstością występowania chorób sercowo-naczyniowych, oraz inną kombinacją jednocześnie stosowanych leków.

Co ciekawe, w rzeczywistej praktyce klinicznej oral semaglutide był stosowany w dawce początkowej 3 mg, a dawka maksymalna wynosiła 3 mg u 27,6% pacjentów, 7 mg u 43,8% pacjentów i 14 mg u 28,6% pacjentów. Empagliflozyna była rozpoczynana w dawce 10 mg u 76,6% pacjentów i 25 mg u 23,4%. Dawka końcowa wynosiła 10 mg u 68,6% i 25 mg u pozostałych 31,4%. Obserwacja została zakończona po 18 miesiącach, ponieważ liczba pacjentów w grupie oral semaglutide znacznie spadła po tym punkcie czasowym.

Wskaźnik przerwania leczenia był znacząco wyższy w grupie oral semaglutide niż w grupie empagliflozyny, z HR wynoszącym 1,47 (95% CI 1,11-1,91; p=0,007).

Co mówią analizy o kontroli glikemii i masie ciała?

Analiza opierała się na medianie 4 (IQR 2-6) wartości na pacjenta, z większą częstotliwością dla empagliflozyny (mediana 5; IQR 2-8) niż dla oral semaglutide (mediana 3; IQR 2-4; p <0,001). HbA1c poprawiło się znacznie bardziej w grupie oral semaglutide niż w grupie empagliflozyny. Zgodnie z estymatorem polityki leczenia, z wartości wyjściowej 7,6% w obu grupach, średnia różnica w HbA1c wyniosła -0,35% (95% CI od -0,49 do -0,21; p <0,001) na korzyść oral semaglutide. Szacowana różnica między terapiami wynosiła -0,55% po 9 miesiącach i -0,44% po 18 miesiącach. Wielkość efektu pozostała podobna po skorygowaniu o dawki leków (średnia różnica HbA1c -0,38%; p <0,001).

Estymator produktu badanego dał nieco większe różnice między dwiema grupami, ze średnią różnicą HbA1c -0,42% na korzyść grupy oral semaglutide (osiągając -0,63% po 9 miesiącach i -0,43 po 18 miesiącach). Więcej uczestników w grupie oral semaglutide osiągnęło wartość HbA1c ≤6,5%, która przekroczyła 50% po 18 miesiącach w grupie oral semaglutide.

Zmiana masy ciała w czasie była podobna w obu grupach. Dla estymatora polityki leczenia i estymatora produktu badanego, średnia różnica wynosiła odpowiednio -0,7 kg (p=0,057) i -0,6 kg (p=0,125). Różnica stała się statystycznie istotna po skorygowaniu o dawki leków (średnia różnica -0,8 kg; p=0,032). Szacowana średnia różnica była bardzo podobna między grupami po 9 miesiącach (około -3 kg), podczas gdy utrata masy ciała miała tendencję do większego nasilenia w grupie oral semaglutide po 18 miesiącach, co było nominalnie istotne dla estymatora produktu badanego (-2,6 kg; 95% CI od -5,2 do -0,1).

Po 9 miesiącach znacznie więcej uczestników w grupie empagliflozyny straciło 5% lub więcej masy ciała, podczas gdy proporcja była liczbowo na korzyść oral semaglutide po 18 miesiącach. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami dla żadnego z dodatkowych punktów końcowych (trójglicerydy, eGFR i UACR) zgodnie z estymatorem polityki leczenia i estymatorem produktu badanego.

Czy wyniki badań real-world przekładają się na praktykę kliniczną?

“W tym badaniu z rzeczywistej praktyki klinicznej, emulującym badanie PIONEER-2, oral semaglutide pozwolił na znacznie większą redukcję HbA1c w ciągu 18 miesięcy w porównaniu do empagliflozyny, podczas gdy utrata masy ciała była ogólnie porównywalna między grupami, z niewielką przewagą dla oral semaglutide po 18 miesiącach. Wytrwałość w kontynuowaniu terapii była niższa w przypadku oral semaglutide, co sugeruje potencjalne ograniczenia w zakresie tolerancji lub przestrzegania zaleceń w warunkach rzeczywistych” – podsumowują autorzy badania.

Wyniki tego badania są zgodne z badaniem PIONEER-2, ale badanie różni się pod kilkoma istotnymi aspektami. Jeśli chodzi o projekt, PIONEER-2 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem z 822 uczestnikami losowo przydzielonymi do oral semaglutide 14 mg lub empagliflozyny 25 mg, podczas gdy obecne badanie jest retrospektywną emulacją obserwacyjną wykorzystującą dopasowane kohorty z rzeczywistej praktyki klinicznej z włoskich ośrodków diabetologicznych.

Randomizowany charakter PIONEER-2 zapewnia wyższy poziom dowodów i minimalizuje błędy systematyczne, podczas gdy obecne badanie próbuje złagodzić błąd selekcji poprzez dopasowanie, ale nie można wykluczyć pozostałych czynników zakłócających. Uczestnicy badania z rzeczywistej praktyki klinicznej byli starsi, mieli niższe HbA1c i BMI oraz wyższą częstość występowania przewlekłej choroby nerek w porównaniu do uczestników PIONEER-2. Kryteria włączenia również były różne, ponieważ włączono nowych użytkowników oral semaglutide lub empagliflozyny z HbA1c >6,5%, podczas gdy uczestnicy PIONEER-2 mieli HbA1c między 7,0% a 10,5%.

Mimo tych różnic, kierunek wyników był niezwykle spójny. Badacze potwierdzili lepszą kontrolę glikemii przy stosowaniu oral semaglutide w porównaniu do empagliflozyny. Różnica HbA1c na korzyść oral semaglutide w badaniu z rzeczywistej praktyki klinicznej (-0,4%) była ściśle zgodna z tą zgłoszoną w PIONEER-2 (od -0,4% do -0,5% w zależności od estymatora), co potwierdza solidność tego wyniku w różnych kontekstach.

W rzeczywistości znaczna część pacjentów otrzymywała submaksymalne dawki oral semaglutide (tylko 28,6% osiągnęło 14 mg), co jest zgodne z kilkoma doniesieniami na temat stosowania oral semaglutide w wielu krajach, w tym we Włoszech, które pokazują, że mniejszość pacjentów osiągnęła dawkę 14 mg. Może to być związane z wyższym wskaźnikiem przerwania leczenia semaglutide, prawdopodobnie odzwierciedlającym problemy z tolerancją, które ograniczają zwiększanie dawki.

W grupie empagliflozyny większość uczestników pozostała na dawce 10 mg, co odzwierciedla marginalny przyrostowy efekt dawki 25 mg w porównaniu do dawki 10 mg w badaniach fazy III i w badaniach oceniających wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe z empagliflozyną. Niższe wyjściowe HbA1c (7,6%) niż w badaniu PIONEER-2 (8,1%), wraz z niższymi dawkami leków, mogły przyczynić się do mniejszej redukcji HbA1c zarówno przy oral semaglutide, jak i empagliflozynie w rzeczywistej praktyce klinicznej w porównaniu do tego, co zaobserwowano w badaniu. Jednak niższe HbA1c w momencie rozpoczęcia leczenia umożliwiło osiągnięcie wartości HbA1c <6,5% u znacznej części uczestników (prawie 60% wśród tych, którzy kontynuowali stosowanie oral semaglutide po 18 miesiącach).

Jak kompleksowo ocenić efekty terapii u pacjentów z T2D?

Oprócz kontroli glikemii, zarządzanie masą ciała stało się głównym celem kompleksowej, skoncentrowanej na pacjencie opieki w T2D. Badanie PIONEER-2 wykazało przewagę oral semaglutide w redukcji masy ciała po 52 tygodniach, ale nie po 26 tygodniach. Obecne badanie z rzeczywistej praktyki klinicznej pokazuje podobne trajektorie masy ciała w obu grupach. Wyniki dotyczące masy ciała przy oral semaglutide mogą być bardziej zmienne w praktyce klinicznej, potencjalnie z powodu ograniczeń w zwiększaniu dawki. W tym kontekście, niższa wytrwałość w kontynuowaniu terapii oral semaglutide jest krytycznym odkryciem, które może odzwierciedlać problemy z tolerancją żołądkowo-jelitową, które były również wyraźne w PIONEER-2. Niższe rzeczywiste dawki oral semaglutide mogą wyjaśniać opóźnioną utratę masy ciała zaobserwowaną w tym badaniu, ponieważ redukcja masy ciała przy GLP-1RA jest silnie zależna od dawki.

Dla klinicznej interpretacji tych wyników ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że kompleksowe zarządzanie T2D wykracza poza cele HbA1c i masy ciała. Dedykowane badania wykazały, że oral semaglutide i empagliflozyna zapewniają znaczną ochronę przed przewlekłymi powikłaniami cukrzycy. W badaniu EMPA-REG Outcome, u osób z T2D i chorobą sercowo-naczyniową, empagliflozyna zmniejszyła zdarzenia sercowo-naczyniowe, śmiertelność sercowo-naczyniową i ogólną, hospitalizacje z powodu niewydolności serca i niekorzystne zdarzenia nerkowe. Spójne wyniki zostały zebrane z innych badań potwierdzających silne działanie ochronne empagliflozyny przeciwko niewydolności serca i zdarzeniom nerkowym.

Jakie ograniczenia ma badanie opierające się na danych real-world?

Badanie to ma kilka ważnych ograniczeń. Obserwacyjny, nierandomizowany projekt jest z natury podatny na błędy systematyczne, głównie z powodu niemierzalnych czynników zakłócających. Różnica w charakterystyce wyjściowej między grupami przed dopasowaniem sugeruje, że różne fenotypy pacjentów otrzymały intensyfikację różnymi lekami badanymi. Nawet po udanym dopasowaniu dla kilku kluczowych zmiennych, niemożliwe jest wyeliminowanie takiego zakłócenia przez wskazanie. Ponadto jakość danych rejestrowanych w ramach rutynowej opieki klinicznej, często w niestandardowy sposób, jest zazwyczaj niższa niż danych rejestrowanych w warunkach badania klinicznego. Brak danych dla niektórych kluczowych parametrów laboratoryjnych (np. eGFR, UACR, trójglicerydy) był znaczny. Ograniczona wielkość próby zmniejszyła precyzję dla niektórych istotnych drugorzędowych punktów końcowych i ograniczyła możliwość przeprowadzenia klinicznie znaczących analiz podgrup. Ponadto wielu pacjentów było stopniowo traconych z obserwacji, co sprawiło, że szacunki w późniejszych punktach czasowych były mniej wiarygodne. Istnieje zatem potrzeba większych i dłuższych badań z rzeczywistej praktyki klinicznej, aby kompleksowo porównać te ważne punkty końcowe.

Brak informacji o zdarzeniach niepożądanych, tolerancji żołądkowo-jelitowej i przestrzeganiu zaleceń dotyczących leków wykluczył bardziej właściwą ocenę wytrwałości w kontynuowaniu leczenia i czynników związanych z większym przerwaniem stosowania oral semaglutide. Nawet jeśli obserwacja była dłuższa niż w badaniu PIONEER-2, tylko część pacjentów osiągnęła 18-miesięczną obserwację, a czas trwania obserwacji był stosunkowo krótki w porównaniu do zarządzania chorobą przewlekłą. Wreszcie, badanie przeprowadzono w specjalistycznych klinikach diabetologicznych we Włoszech, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na podstawową opiekę zdrowotną lub inne ustawienia geograficzne.

Jakie implikacje praktyczne niosą te wyniki?

Jakie wnioski dla praktyki klinicznej płyną z tego badania? Po pierwsze, potwierdza ono, że oral semaglutide zapewnia lepszą kontrolę glikemii niż empagliflozyna, co jest zgodne z wynikami badań klinicznych. Po drugie, zwraca uwagę na problem niższej wytrwałości w kontynuowaniu terapii oral semaglutide, co może wynikać z działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Dla klinicystów oznacza to konieczność ścisłego monitorowania tolerancji leczenia, właściwej edukacji pacjentów i potencjalnie wolniejszego zwiększania dawki w celu poprawy tolerancji.

Podsumowując, ta emulacja badania PIONEER-2 w rzeczywistej praktyce klinicznej potwierdza lepszą skuteczność glikemiczną oral semaglutide w porównaniu do empagliflozyny u pacjentów z T2D w rutynowej opiece, z porównywalną utratą masy ciała, choć z niższą wytrwałością w kontynuowaniu leczenia. Wyniki te sugerują, że korzyści z oral semaglutide obserwowane w badaniach klinicznych mogą przekładać się na praktykę kliniczną.

Czy wyniki te zmienią Państwa podejście do wyboru między GLP-1RA a SGLT2i? Jakie czynniki uznają Państwo za najważniejsze przy podejmowaniu decyzji o intensyfikacji leczenia hipoglikemizującego u pacjentów z T2D?

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w specjalistycznych ośrodkach diabetologicznych we Włoszech stanowi realną emulację badania klinicznego PIONEER-2, porównując skuteczność doustnego semaglutydu z empagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza obejmująca 109 pacjentów leczonych doustnym semaglutydempotwierdza jego przewagę w kontroli glikemii nad empagliflozyną. Średnia różnica w redukcji HbA1c wyniosła -0,35% na korzyść semaglutydu, przy wartościach wyjściowych 7,6% w obu grupach. Po 18 miesiącach prawie 60% pacjentów kontynuujących terapię semaglutydemosiągnęło HbA1c poniżej 6,5%. Utrata masy ciała była porównywalna w obu grupach, choć po 18 miesiącach obserwowano niewielką przewagę semaglutydu. Kluczowym odkryciem jest jednak niższa wytrwałość w kontynuowaniu terapii doustnym semaglutydempodobnie z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Tylko 28,6% pacjentów osiągnęło maksymalną dawkę 14 mg, podczas gdy w grupie empagliflozyny większość pozostała na standardowej dawce 10 mg. Wyniki te potwierdzają, że korzyści z doustnego semaglutydu obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych przekładają się na rzeczywistą praktykę, jednak wymagają szczególnej uwagi w zakresie monitorowania tolerancji i edukacji pacjentów. Badanie podkreśla znaczenie kompleksowego podejścia do leczenia cukrzycy typu 2, uwzględniającego nie tylko kontrolę glikemii i masy ciała, ale również wytrwałość pacjentów w kontynuowaniu terapii oraz indywidualne charakterystyki kliniczne przy wyborze między agonistami receptora GLP-1 a inhibitorami SGLT2.