Empagliflozyna zmienia podejście do leczenia MAFLD u pacjentów bez cukrzycy

Czy empagliflozyna zmienia paradygmat leczenia MAFLD?

Przeprowadzone badanie interwencyjne, randomizowane, prospektywne i kontrolowane z otwartą próbą oceniło skuteczność empagliflozyny w leczeniu metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby (MAFLD) u pacjentów bez cukrzycy. Badanie zostało przeprowadzone w okresie od kwietnia 2023 do marca 2024 roku w klinice gastroenterologii i hepatologii szpitala trzeciego stopnia referencyjności.

Populacja badana obejmowała dorosłych pacjentów z rozpoznaniem MAFLD, u których stwierdzono parametr kontrolowanej atenuacji (CAP) ≥238 dB/m oraz wskaźnik zwłóknienia >9 kPa w badaniu elastograficznym. Z badania wykluczono osoby z cukrzycą, alkoholową chorobą wątroby, niedoczynnością tarczycy, niewydolnością serca, wirusowym zapaleniem wątroby, a także kobiety w ciąży i karmiące piersią. Łącznie zrandomizowano 55 pacjentów do dwóch grup: 22 osoby do grupy otrzymującej wyłącznie porady dotyczące modyfikacji stylu życia (L-arm) oraz 33 osoby do grupy otrzymującej dodatkowo empagliflozynę w dawce 10 mg dziennie (LE-arm).

Interwencja w grupie L-arm obejmowała zalecenia dietetyczne dotyczące ograniczenia spożycia tłuszczów nasyconych i cukrów rafinowanych oraz zwiększenia spożycia węglowodanów pełnoziarnistych i tłuszczów mono- i wielonienasyconych. Zalecano również regularną aktywność fizyczną o umiarkowanej intensywności przez 30 minut, trzy razy w tygodniu. Grupa LE-arm otrzymywała te same zalecenia plus empagliflozynę w dawce 10 mg dziennie. Pacjenci byli monitorowani przez 6 miesięcy, z regularną oceną parametrów antropometrycznych, metabolicznych oraz elastograficznych.

Jakie są główne wyniki badania?

Pierwotnym punktem końcowym była średnia zmiana parametru CAP między grupami badanymi. Wtórnymi punktami końcowymi były zmiany w zakresie wskaźnika masy ciała, obwodu talii, ciśnienia tętniczego, hemoglobiny glikowanej, profilu lipidowego, enzymów wątrobowych i zwłóknienia wątroby.

Wyjściowo nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie wieku, płci, ciśnienia tętniczego, parametrów antropometrycznych, profilu lipidowego, hemoglobiny glikowanej czy steatozy wątroby. Po 6 miesiącach obserwacji grupa LE-arm wykazała znacznie większą poprawę w zakresie ciśnienia tętniczego (p=0,034), obwodu talii (1,08 vs 1,01 m, p=0,01), redukcji masy ciała (2,5 kg vs 1 kg, p=0,022) oraz steatozy ocenianej na podstawie CAP (38 vs 8 dB/m, p=0,000). Dodatkowo zaobserwowano niewielką poprawę w zakresie enzymów wątrobowych i zwłóknienia wątroby.

Częstość zgłaszanych działań niepożądanych w grupie LE-arm wynosiła około 21%. U siedmiu pacjentów wystąpiły działania niepożądane, z czego u sześciu łagodne zawroty głowy, a u jednego zakażenie układu moczowego. Wszystkie działania niepożądane były łagodne i nie wymagały przerwania leczenia.

Analiza regresji liniowej wykazała, że wyższy poziom hemoglobiny glikowanej (w zakresie wartości niediabetycznych), niższy wskaźnik masy ciała, stosowanie empagliflozyny oraz uzyskanie redukcji masy ciała i obwodu talii były predyktorami poprawy steatozy. Model predykcyjny zbudowany metodą krokową uwzględniał pięć predyktorów, a skorygowany współczynnik R kwadrat wyniósł 0,743, co wskazuje na dobrą moc predykcyjną modelu.

Badanie wykazało korzystny krótkoterminowy wpływ empagliflozyny na poprawę steatozy u pacjentów z niediabetyczną metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego, rola inhibitorów SGLT2 w leczeniu MAFLD nie jest w pełni zdefiniowana i wymaga dalszych badań. Wcześniejsze badania wykazały, że inhibitory SGLT2 mają pozytywny wpływ na poprawę steatozy wątroby u pacjentów z cukrzycowym stłuszczeniem wątroby.

Czy wyniki badania potwierdzają korzyści leczenia empagliflozyną?

Obecne badanie ujawniło, że stosowanie empagliflozyny wraz z poradami dotyczącymi stylu życia zmniejszyło steatozę wątroby u pacjentów z niediabetyczną MAFLD bardziej niż stosowanie samych porad zdrowotnych. W grupie LE-arm zaobserwowano zmniejszenie stłuszczenia wątroby, co potwierdza wynik CAP niższy o 38 dB/m, co odpowiada wcześniejszym badaniom sugerującym, że optymalny próg dla identyfikacji istotnej zmiany (≥1%) korzyści w poprawie stopnia steatozy.

Wcześniejsze badanie Taheri i wsp. (2020) wykazało, że empagliflozyna znacząco pomogła zmniejszyć stłuszczenie wątroby i poprawić enzymy wątrobowe w niediabetycznym stłuszczeniu wątroby. Jednak w obecnym badaniu zastosowano kryteria MAFLD dla wszystkich pacjentów z niediabetycznym stłuszczeniem wątroby. To badanie podkreśla zalety empagliflozyny, ponieważ ostatnie badania wskazują, że problemy zdrowotne i wskaźniki śmiertelności są silniej powiązane z klasyfikacją MAFLD i jej kryteriami niż z pacjentami z NAFLD.

Mimo że delta zwłóknienia była większa u pacjentów otrzymujących empagliflozynę, ogólna poprawa zwłóknienia była podobna w obu grupach, co może być wyjaśnione stosunkowo krótkim okresem obserwacji oraz faktem, że większość pacjentów w tym badaniu miała niskie zwłóknienie.

Grupa interwencyjna miała wyższe poziomy delta-aminotransferazy alaninowej, co jest zgodne z wynikami wcześniejszego badania Kuchay MS i wsp. (2018), które obejmowało pacjentów z cukrzycowym stłuszczeniem wątroby. Jednak w obecnym badaniu redukcja ALT nie była znacząca w porównaniu z grupą kontrolną, prawdopodobnie z powodu braku modyfikacji stylu życia w grupie kontrolnej w porównywalnym badaniu. Innym wyjaśnieniem jest to, że uczestnicy tego badania zostali wybrani na podstawie diagnozy MAFLD, a nie stłuszczeniowego zapalenia wątroby, więc większość pacjentów miała łagodne początkowe podwyższenie enzymów wątrobowych.

W porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci otrzymujący empagliflozynę doświadczyli znacznego obniżenia zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego. Obniżenie ciśnienia krwi ma korzystny wpływ na leczenie pacjentów z metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby. Ponadto może to wyjaśniać łagodne zawroty głowy, które rozwinęły się jako niewielkie działanie niepożądane u niektórych pacjentów w grupie LE.

W porównaniu z grupą kontrolną, grupa interwencyjna miała znacznie zmniejszony obwód talii. Może to wyjaśniać, dlaczego empagliflozyna pomaga poprawić steatozę wątroby, ponieważ wcześniejsze badania wykazały, że tłuszcz trzewny i otyłość centralna odgrywają rolę w progresji stłuszczeniowej choroby wątroby, nawet u szczupłych pacjentów z MAFLD. Może to wynikać z faktu, że trzewna tkanka tłuszczowa produkuje cytokiny prozapalne, które wywołują steatozę wątroby i niewrażliwość na insulinę.

W tym badaniu leczenie empagliflozyny w grupie interwencyjnej nie zmieniło istotnie poziomu cholesterolu w surowicy, LDL ani HDL. Jednakże różne badania wykazały, że inhibitory SGLT2 mają różny wpływ na profil lipidowy. Na przykład, niektóre badania wykazały nieoczekiwany wzrost poziomu LDL, co wyjaśnia się zmniejszonym obrotem LDL podczas stosowania inhibitorów SGLT2, podczas gdy inne wykazały znaczny spadek trójglicerydów w surowicy przy stosowaniu inhibitorów SGLT2. Ponadto, odpowiedź parametrów profilu lipidowego znacznie się różni w zależności od pochodzenia etnicznego, dawki, typu i inhibitora SGLT2.

Spadek HbA1c u pacjentów z niediabetyczną MAFLD otrzymujących empagliflozynę może być odpowiedzialny za zmniejszenie steatozy wątroby. Wcześniejsze badanie wykazało, że HbA1c służy jako czynnik ryzyka i biomarker dla pacjentów z MAFLD.

Jakie ograniczenia i perspektywy wynikają z badania?

Badanie to dostarcza więcej dowodów na korzystny wpływ empagliflozyny u pacjentów z niediabetyczną metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby. Jednakże badanie miało kilka ograniczeń, w tym otwarty projekt bez placebo w grupie kontrolnej, błąd w przestrzeganiu zaleceń behawioralnych, krótki czas trwania, małą liczebność próby, jednoośrodkowy charakter oraz poleganie na nieinwazyjnej elastografii do oceny steatozy wątroby zamiast oceny histologicznej. Jednak ocena steatozy wątroby za pomocą FibroScan została przeprowadzona przez jednego eksperta, wraz z oceną różnych parametrów metabolicznych u pacjentów z MAFLD. Potrzebne są dalsze wieloośrodkowe badania z podwójnie ślepą próbą, aby zbadać optymalną dawkę, czas trwania leczenia i skuteczność u pacjentów z zaawansowanym zwłóknieniem.

Empagliflozyna, w połączeniu z przyjęciem zdrowego stylu życia, może poprawić steatozę wątroby oraz inne nieprawidłowości metaboliczne, w tym obwód talii i ciśnienie tętnicze u pacjentów z niediabetyczną MAFLD. Inhibitory SGLT2 mogą więc odgrywać rolę w poprawie zaburzeń metabolicznych związanych z niediabetyczną MAFLD, jednak długoterminowa ocena stosunku korzyści do ryzyka wymaga dalszych badań.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne oceniło skuteczność empagliflozyny w leczeniu metabolicznej stłuszczeniowej choroby wątroby (MAFLD) u pacjentów bez cukrzycy. W 6-miesięcznym badaniu wzięło udział 55 pacjentów podzielonych na dwie grupy – jedna otrzymywała tylko porady dotyczące modyfikacji stylu życia, druga dodatkowo empagliflozynę w dawce 10 mg dziennie. Wyniki wykazały, że grupa przyjmująca empagliflozynę osiągnęła znacznie lepsze rezultaty w zakresie redukcji steatozy wątroby, obwodu talii, masy ciała oraz ciśnienia tętniczego. Działania niepożądane były łagodne i wystąpiły u 21% pacjentów. Badanie, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, sugeruje potencjalną skuteczność empagliflozyny w terapii MAFLD u pacjentów bez cukrzycy, jednak konieczne są dalsze długoterminowe badania na większej grupie pacjentów.