Empagliflozyna w refraktoryjnym wodobrzuszu: badanie EASTERN

Czy nowe terapie zmieniają leczenie refraktoryjnego wodobrzusza?

Refraktoryjne wodobrzusze w marskości wątroby stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne ze względu na zwiększoną retencję sodu w kanalikach proksymalnych i częstą oporność na diuretyki. Nowe badanie EASTERN (Effect of Empagliflozin on FractionAl excRetion of sodium in paTients with cirrhoSis and refracTory ascItes) ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa empagliflozyny – inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) – w leczeniu pacjentów z marskością wątroby i opornym na leczenie wodobrzuszem.

Wodobrzusze, najczęstsze powikłanie marskości wątroby, znacząco wpływa na rokowanie pacjentów, z szacowaną dwuletnią śmiertelnością sięgającą 40%. Obecne strategie terapeutyczne, obejmujące głównie ograniczenie spożycia sodu i terapię diuretyczną, często nie zapobiegają progresji do refraktaryjnego wodobrzusza, które wiąże się z medianą czasu przeżycia wynoszącą około 6 miesięcy. Jakość życia pacjentów wyraźnie się pogarsza, co prowadzi do nieplanowanych ponownych hospitalizacji i znacznych wydatków na opiekę zdrowotną. W krajach rozwiniętych wydatki medyczne na pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby i wodobrzuszem mogą przekraczać 20 000 dolarów w ostatnim roku ich życia.

Patofizjologiczne cechy wodobrzusza obejmują retencję sodu i wody, napędzaną przez postępującą dysfunkcję krążenia. Proces ten jest mediowany przez nieprawidłową aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w odpowiedzi na zmniejszoną efektywną objętość krwi tętniczej. Obecne interwencje, w tym procedury inwazyjne i przeszczepienie wątroby, wiążą się z wysokimi kosztami, ryzykiem i ograniczonymi zastosowaniami. Tymczasem interwencje farmakologiczne (np. diuretyki) nie rozwiązują problemu nadmiernej aktywacji RAAS i zapewniają jedynie przejściowe złagodzenie objawów.

Jak działają inhibitory SGLT2 w kontekście wodobrzusza?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), pierwotnie zatwierdzone do leczenia cukrzycy typu 2, hamują reabsorpcję glukozy i sodu w segmentach S1 i S2 proksymalnych kanalików nerkowych. Działanie to skutkuje zwiększonym wydalaniem glukozy i sodu z moczem, któremu towarzyszy diureza osmotyczna. W przeciwieństwie do diuretyków pętlowych, które stymulują wydzielanie reniny, inhibitory SGLT2 promują wydalanie sodu i wzmacniają kłębuszkowo-kanalikowe sprzężenie zwrotne, wspierając tym samym natriurezę bez dalszej aktywacji układu RAAS. Ostatnie badania wykazały, że działanie diuretyczne inhibitorów SGLT2 może synergistycznie współdziałać z konwencjonalnymi diuretykami, potencjalnie łagodząc oporność na diuretyki, szczególnie w zaawansowanej marskości wątroby.

Wstępne dane, w tym opisy przypadków, wykazały, że inhibitory SGLT2 mogą zmniejszyć wodobrzusze i poprawić poziom sodu w surowicy przy minimalnych działaniach niepożądanych. Ponadto, niedawne badania wykazały, że leki te mogą zmniejszyć potrzebę przeprowadzania paracentezy dużej objętości u pacjentów z opornym wodobrzuszem i zmniejszyć wskaźniki ponownej hospitalizacji. Wyniki te podkreślają potencjał inhibitorów SGLT2 nie tylko jako opcji leczenia cukrzycy, ale także do zarządzania retencją płynów w marskości wątroby, wskazując nowy kierunek w leczeniu wodobrzusza, który wymaga dalszej oceny klinicznej. Empagliflozyna, która jest głównie eliminowana przez nerki, w minimalnym stopniu podlega wpływowi zaburzeń czynności wątroby pod względem jej metabolizmu. Dodatkowo, badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca nie wykazały działań niepożądanych empagliflozyny związanych z wątrobą, co potwierdza profil bezpieczeństwa, który jest równie istotny, gdy lek jest podawany w leczeniu wodobrzusza marskości.

Jak zaplanowano badanie EASTERN?

Badanie EASTERN zostało zainicjowane w celu oceny wpływu empagliflozyny na frakcyjne wydalanie sodu (FENa) u pacjentów z marskością wątroby i opornym wodobrzuszem. To badanie jest wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym. Planuje się rekrutację 70 pacjentów z marskością wątroby i opornym wodobrzuszem. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej empagliflozynę w dodatku do standardowej opieki w marskości wątroby lub samej standardowej opieki. Okres interwencji będzie trwał 14 dni lub do wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, a następnie będzie kontynuowany 14-dniowy okres obserwacji.

Badanie będzie przeprowadzone w sześciu ośrodkach: Szpitalu You’an w Pekinie afiliowanym przy Uniwersytecie Medycznym Capital, Szpitalu Ludowym w Baoding, Szpitalu Przyjaźni w Pekinie afiliowanym przy Uniwersytecie Medycznym Capital, Piątym Centrum Medycznym Szpitala Ogólnego PLA, Drugim Szpitalu Ludowym w Tianjin oraz Szpitalu Ditan w Pekinie afiliowanym przy Uniwersytecie Medycznym Capital. Wszystkie uczestniczące instytucje to szpitale trzeciego stopnia lub trzeciego stopnia A zlokalizowane w Pekinie, Tianjin lub Baoding, z dobrze ugruntowaną wiedzą specjalistyczną w zakresie diagnostyki, leczenia i badań chorób wątroby.

Jakie kryteria kwalifikacyjne i wykluczające mają pacjenci?

Kryteria włączenia do badania obejmują: (1) wiek 18 lat lub starszy; (2) rozpoznanie marskości wątroby, zdefiniowane na podstawie dowodów dysfunkcji hepatocytów lub nadciśnienia wrotnego na podstawie badań obrazowych, biochemicznych lub hematologicznych, lub wyników histologicznych zgodnych z marskością; (3) rozpoznanie opornego wodobrzusza, zdefiniowanego jako wodobrzusze oporne na diuretyki – brak zadowalającej utraty masy ciała lub mobilizacji płynów po ≥ 7 dniach łączonego leczenia spironolaktonem 80-160 mg/dobę i furosemidem 40-80 mg/dobę, lub wodobrzusze nietolerujące diuretyków – niekontrolowane powikłania wywołane diuretykami (np. objawowe niedociśnienie, poważne zaburzenia elektrolitowe, upośledzenie nerek) uniemożliwiające zwiększenie dawek do powyższych poziomów, lub brak odpowiedzi na terapeutyczną przerywaną paracentezę (4000-5000 ml/na sesję) w połączeniu z ludzką albuminą (20-40 g/na sesję/dzień) przez co najmniej dwa tygodnie, powikłania związane z diuretykami lub reakcje niepożądane, które są niemożliwe do opanowania, wykluczenie wodobrzusza złośliwego i wodobrzusza spowodowanego przedwrotnym nadciśnieniem wrotnym; oraz (4) zdolność do wyrażenia świadomej zgody i samodzielnego podpisania formularza zgody.

Kryteria wykluczenia obejmują: (1) skurczowe ciśnienie krwi < 95 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi < 60 mmHg; (2) szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min/1,73 m²; (3) historia krwawienia z żylaków przełyku lub żołądka w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (4) historia encefalopatii wątrobowej stopnia II lub wyższego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (5) obecność zaawansowanego raka wątroby; (6) historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (7) spożywanie alkoholu w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym; (8) stosowanie inhibitorów SGLT2 w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (9) wynik w modelu dla końcowego stadium choroby wątroby > 20 lub oczekiwana mediana przeżycia < 6 miesięcy; (10) niedokrwistość z hemoglobiną < 7 g/dl; (11) stosowanie diuretyków innych niż spironolakton lub furosemid w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym (np. tolwaptan lub diuretyki tiazydowe); (12) obecność niewydolności serca z którymkolwiek z następujących: frakcja wyrzutowa lewej komory < 40%, peptyd natriuretyczny mózgu > 1000 ng/ml w ciągu ostatnich 3 miesięcy; (13) dysfunkcja pęcherza moczowego, ciężki przerost prostaty lub nietrzymanie moczu; (14) historia zakażenia dróg moczowych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub aktywne zakażenie dróg moczowych podczas badania przesiewowego (np. odmiedniczkowe zapalenie nerek lub zapalenie pęcherza moczowego); oraz (15) jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym.

Jakie procedury i punkty końcowe definiuje badanie?

W badaniu EASTERN, wszystkie interwencje będą prowadzone metodą otwartą, a uczestnicy będą w pełni świadomi otrzymywanego leczenia. W pierwszym dniu okresu badania pacjenci z grupy empagliflozyny rozpoczną leczenie z dzienną dawką doustną 10 mg empagliflozyny, przyjmowaną każdego ranka na czczo. Ten schemat będzie kontynuowany przez łącznie 14 dni. Jeśli pacjent zostanie wypisany przed zakończeniem 14-dniowego okresu, podawanie empagliflozyny zostanie przerwane w dniu wypisu. Na koniec 14-dniowej interwencji lub przed wypisem zostaną przeprowadzone badania ultrasonograficzne oceniające objętość wodobrzusza. Każdemu uczestnikowi zostanie dostarczony cylinder o pojemności 4000 ml z podziałką do zbierania całego moczu wytwarzanego od 8 rano do 8 rano następnego dnia. Objętość moczu będzie rejestrowana co 24 godziny. Do analizy biochemicznej każdego ranka będzie pobierana 10 ml próbka z całkowitej zebranej objętości do analiz ilościowych, w tym elektrolitów w moczu, kreatyniny, glukozy i rutynowej analizy moczu.

Głównym punktem końcowym badania jest zmiana frakcyjnego wydalania sodu (FENa) od wartości wyjściowej do 14 dnia. Porównanie FENa będzie przeprowadzane w dniach 1, 3, 7, 10 i 14. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują zmiany w 24-godzinnym całkowitym wydalaniu sodu z moczem i objętości moczu w tych samych punktach czasowych, objętość wodobrzusza mierzoną ultrasonograficznie na początku badania i ponownie w 14. dniu lub w dniu wypisu, zmiany masy ciała od wartości wyjściowej do 14. dnia lub wypisu. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować monitorowanie ciśnienia krwi, testy funkcji wątroby i nerek, poziom glukozy we krwi i inne istotne parametry kliniczne.

Badanie obejmuje również punkty końcowe eksploracyjne, które koncentrują się na komponentach RAAS i powiązanych zmianach neurohumoralnych po podaniu empagliflozyny. Poziomy norepinefryny, aktywności reniny w osoczu, całkowitej reniny, aldosteronu i angiotensyny II będą mierzone na początku badania i w 14. dniu lub w dniu wypisu. Dodatkowo, kategoria wodobrzusza opornego (oporne vs nietolerujące) zostanie uwzględniona jako kowariant stały. Zostaną zbadane interakcje w celu oceny spójności efektu leczenia. Zaplanowano również eksploracyjną analizę podgrup, która porówna pierwotne i drugorzędowe wyniki między tymi dwiema kategoriami.

Czy empagliflozyna poprawi natriurezę?

Badacze postawili hipotezę, że u pacjentów z marskością wątroby i opornym wodobrzuszem dodanie inhibitorów SGLT2 do standardowej opieki może skutkować znaczącym zwiększeniem FENa w porównaniu z samym standardowym leczeniem. W oparciu o wstępne dane pilotażowe i dane historyczne, FENa u pacjentów z wodobrzuszem marskości wynosi około 0,5. Przy interwencji empagliflozyną przewiduje się wzrost FENa do około 0,8. Przy założeniu odchylenia standardowego 0,4 zarówno w grupie kontrolnej, jak i w grupie empagliflozyny, obliczono wymaganą wielkość próby przy użyciu dwustronnego testu t dla dwóch prób z dwustronnym poziomem istotności 0,05 (α = 0,05) i 80% mocy do wykrycia oczekiwanej różnicy. Analiza wskazuje, że wymaganych jest 32 pacjentów na grupę, co daje łącznie 64 uczestników, aby odpowiednio zasilić badanie. Aby uwzględnić potencjalną utratę obserwacji, zrekrutowanych zostanie łącznie 70 pacjentów.

Jakie środki bezpieczeństwa wdrożono w badaniu?

W badaniu zastosowano kilka kryteriów przerwania lub modyfikacji przydzielonych interwencji w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów. Jeśli uczestnicy doświadczą któregokolwiek z następujących stanów podczas badania, badanie zostanie przerwane i zostaną podjęte aktywne interwencje w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta, w tym: (1) ciężkie niedociśnienie: jeśli uczestnik doświadczy ciężkiego niedociśnienia podczas okresu badania, definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi poniżej 85 mmHg lub redukcja o więcej niż 10% od wartości wyjściowej; (2) objawowa hipoglikemia: wystąpienie objawowej hipoglikemii, która wymaga interwencji klinicznej; (3) kwasica metaboliczna/kwasica ketonowa: rozwój kwasicy metabolicznej lub kwasicy ketonowej podczas okresu badania; (4) zaburzenia elektrolitowe: pogorszenie zaburzeń elektrolitowych, które są niemożliwe do opanowania za pomocą standardowych interwencji klinicznych; (5) infekcja: nowe wystąpienie infekcji brzusznych lub dróg moczowych; (6) niedokrwienie kończyn dolnych: nowe objawy niedokrwienia tętnic kończyn dolnych; (7) dobrowolne wycofanie: jeśli pacjent poprosi o wyjście z badania; (8) znaczne pogorszenie czynności nerek: jeśli poziom kreatyniny w surowicy wzrośnie o więcej niż 50% od wartości wyjściowej lub przekroczy 132 μmol/L, czemu towarzyszy znaczne zmniejszenie ilości wydalanego moczu; oraz (9) progresja podstawowych lub niezidentyfikowanych chorób: jeśli wystąpią powikłania, takie jak encefalopatia wątrobowa lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, co sprawia, że dalszy udział jest niewskazany.

Aby promować przestrzeganie interwencji, przed włączeniem do badania kluczowe jest przeprowadzenie szczegółowych rozmów z potencjalnymi uczestnikami w celu wyjaśnienia mechanizmu działania inhibitorów SGLT2, ich potencjalnych korzyści i częstych działań niepożądanych. Personel medyczny odpowiedzialny za rekrutację pacjentów do badania EASTERN musi zapewnić, że wszyscy uczestnicy w pełni rozumieją protokół badania i otrzymują odpowiednie doradztwo w celu rozwiązania wszelkich pytań lub obaw. Ważne jest podkreślenie, że inhibitory SGLT2 są szeroko stosowane w praktyce klinicznej i mają dobrze ustalony profil bezpieczeństwa w leczeniu cukrzycy. Ponadto, stosowanie empagliflozyny przez krótki okres 14 dni w kontrolowanych warunkach szpitalnych wśród pacjentów z marskością wątroby powinno stanowić minimalne zagrożenie dla bezpieczeństwa. Krótki okres leczenia i ścisłe monitorowanie kliniczne są zaprojektowane w celu dalszego zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów.

Jakie znaczenie ma badanie EASTERN dla praktyki klinicznej?

Badanie EASTERN stanowi istotny krok w kierunku poprawy leczenia wodobrzusza i może służyć jako podstawa dla przyszłych badań. Rekrutacja do badania jest planowana na luty 2025 roku, a badanie zostało zarejestrowane prospektywnie (ChiCTR2500095222). To wieloośrodkowe badanie randomizowane określi, czy krótkoterminowe podawanie empagliflozyny bezpiecznie zwiększa natriurezę i zmniejsza przewodnienie u pacjentów z marskością wątroby i opornym wodobrzuszem.

Czy istnieją ograniczenia nowej terapii?

Badacze uznają kilka ograniczeń projektu badania, w tym potencjalne ryzyko błędu selekcji nieodłącznie związanego z badaniami otwartymi. Aby to złagodzić, obiektywne biochemiczne punkty końcowe są priorytetyzowane względem subiektywnych wyników klinicznych. Dodatkowo, stosunkowo krótki okres obserwacji może ograniczać ocenę długoterminowych korzyści terapeutycznych empagliflozyny. Niemniej jednak, jeśli cząsteczka małocząsteczkowa wykazuje konsekwentne zwiększenie wydalania sodu z moczem w okresie 14 dni, stanowi to silne uzasadnienie dla kolejnych badań długoterminowych badających jej rolę w leczeniu wodobrzusza marskości. Ponadto, ocena komponentów RAAS i analizy podgrup stratyfikowane według poziomów HbA1c mogą dostarczyć cennych informacji mechanistycznych, potencjalnie tworząc podstawy dla przyszłych badań mających na celu ustalenie, czy długotrwała terapia inhibitorami SGLT2 może zmniejszyć wskaźniki ponownej hospitalizacji u pacjentów z wodobrzuszem marskości w warunkach ambulatoryjnych.

Jeśli hipoteza badania zostanie potwierdzona, empagliflozyna może stać się cenną opcją terapeutyczną dla tej trudnej do leczenia grupy pacjentów, potencjalnie wprowadzając nową opcję farmakologiczną do leczenia tego powikłanego stanu.

Podsumowanie

Refraktoryjne wodobrzusze w marskości wątroby to poważne powikłanie związane z dwuletnią śmiertelnością sięgającą 40% i medianą czasu przeżycia wynoszącą około 6 miesięcy. Obecne metody leczenia, oparte głównie na ograniczeniu sodu i diuretykach, często nie przynoszą zadowalających efektów, a pacjenci wymagają kosztownych procedur inwazyjnych. Badanie EASTERN ma ocenić skuteczność empagliflozyny – inhibitora SGLT2, pierwotnie stosowanego w cukrzycy typu 2 – w leczeniu opornego wodobrzusza. W przeciwieństwie do konwencjonalnych diuretyków pętlowych, które aktywują układ renina-angiotensyna-aldosteron, empagliflozyna hamuje reabsorpcję glukozy i sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych, promując natriurezę bez dalszej aktywacji RAAS. Wstępne dane wskazują, że inhibitory SGLT2 mogą zmniejszyć wodobrzusze i potrzebę paracentezy przy minimalnych działaniach niepożądanych. Badanie EASTERN to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane obejmujące 70 pacjentów z marskością wątroby i opornym wodobrzuszem, którzy otrzymają empagliflozynę 10 mg dziennie przez 14 dni lub standardową opiekę. Głównym punktem końcowym jest zmiana frakcyjnego wydalania sodu, a drugorzędowe obejmują objętość wodobrzusza, masę ciała i 24-godzinne wydalanie sodu. Badanie uwzględnia również ocenę bezpieczeństwa z rygorystycznymi kryteriami przerwania interwencji w przypadku powikłań. Rekrutacja rozpocznie się w lutym 2025 roku. Jeśli hipoteza zostanie potwierdzona, empagliflozyna może stać się nową opcją farmakologiczną w leczeniu refraktoryjnego wodobrzusza, potencjalnie redukując hospitalizacje i poprawiając jakość życia pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby.