Empagliflozyna w leczeniu pacjentów po zawale – wyniki badania EMPRESS-MI

Czy empagliflozyna może zahamować remodeling?

Badanie EMPRESS-MI (EMpagliflozin to PREvent worSening of left ventricular volumes and Systolic function after Myocardial Infarction) wykazało, że empagliflozyna nie wpływa na remodeling lewej komory u pacjentów z dysfunkcją skurczową po ostrym zawale mięśnia sercowego. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie oceniało wpływ inhibitora SGLT2 na zmiany objętości i funkcji lewej komory w okresie 24 tygodni.

Rozwój niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością. Postępujący niekorzystny remodeling komory, charakteryzujący się poszerzeniem komory i pogarszającą się funkcją skurczową, jest prekursorem niewydolności serca po zawale. Wczesna terapia reperfuzyjna oraz niektóre leki zmniejszające ryzyko śmiertelności i niewydolności serca po zawale (np. inhibitory ACE, ARB i beta-blokery) zapobiegają postępującemu niekorzystnemu remodelingowi. Antagonista receptora mineralokortykoidowego (MRA) eplerenon poprawiał wyniki po zawale mięśnia sercowego, jednak wykazano, że ma znaczący efekt przeciwremodelingowy dopiero po skorygowaniu o wartości wyjściowe. Sakubitryl/walsartan nie zmniejszył ryzyka wystąpienia niewydolności serca ani śmiertelności sercowo-naczyniowej u pacjentów wysokiego ryzyka po zawale mięśnia sercowego i miał minimalny efekt przeciwremodelingowy.

Inhibitory SGLT2 zmniejszają ryzyko nasilenia niewydolności serca i śmiertelności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w całym spektrum frakcji wyrzutowej lewej komory. Jednym z mechanizmów działania leżących u podstaw korzyści klinicznych inhibitorów SGLT2 w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową jest korzystny wpływ na remodeling. Niedawno wykazano, że empagliflozyna nie zmniejsza ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego obejmującego hospitalizację z powodu niewydolności serca lub śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów wysokiego ryzyka po ostrym zawale mięśnia sercowego. Empagliflozyna zmniejszała jednak ryzyko pierwszej i wszystkich hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz niekorzystnych zdarzeń związanych z niewydolnością serca. U pacjentów niższego ryzyka po zawale mięśnia sercowego, dapagliflozyna poprawiała wyniki kardiometaboliczne, ale nie złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.

Jak przebiegało badanie i kto uczestniczył?

W badaniu EMPRESS-MI wzięło udział 105 pacjentów (51 w grupie empagliflozyny i 54 w grupie placebo), którzy zostali zrandomizowani w ciągu 14 dni od zawału mięśnia sercowego z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% mierzoną echokardiograficznie i <45% w badaniu MRI. Pacjenci otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg raz dziennie lub placebo przez 24 tygodnie. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez komisję etyczną, a pierwszy uczestnik został zrandomizowany 6 października 2022 roku.

Kryteria kwalifikacji obejmowały mężczyzn lub kobiety ≥18 lat, którzy przebyli zawał typu 1, tj. zawał z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) (zgodnie z czwartą uniwersalną definicją zawału mięśnia sercowego), oraz LVEF ≤40% mierzoną echokardiograficznie. Pacjenci kwalifikowali się do randomizacji w ciągu 12 godzin i 14 dni od zawału. Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały historię niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową, przeciwwskazania do inhibitorów SGLT2 (historia cukrzycy typu 1, kwasica ketonowa, alergia na inhibitory SGLT2, aktualne lub planowane stosowanie inhibitorów SGLT2 lub aktywne zakażenie narządów płciowych). Wykluczono również pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min/1,73 m², z utrwalonym lub przetrwałym migotaniem przedsionków lub z wszczepionym urządzeniem kardiologicznym, aby uniknąć potencjalnego pogorszenia jakości obrazu MRI.

Średni wiek uczestników wynosił 63 lata, a 87% stanowili mężczyźni. Mediana czasu od zawału do randomizacji wynosiła 3 dni. U 88% pacjentów wystąpił zawał STEMI, a u 12% NSTEMI; 80% zawałów było zlokalizowanych w przedniej ścianie. Prawie wszyscy pacjenci (99%) przeszli przezskórną interwencję wieńcową (PCI) lub trombolizę; 98% miało wykonane PCI, a 5% otrzymało leczenie trombolityczne. Wśród pacjentów ze STEMI, 93% miało pierwotne PCI z medianą czasu od wystąpienia objawów do PCI wynoszącą 5,6 godziny.

Jakie były efekty terapeutyczne i bezpieczeństwo leczenia?

Pierwotny punkt końcowy badania – zmiana indeksu objętości końcowo-skurczowej lewej komory (LVESVI) od wartości wyjściowej do 24 tygodni – nie wykazał różnicy między grupami. LVESVI zmniejszył się o 8,3 ± 13,5 ml/m² między wartością wyjściową a 24 tygodniem w grupie empagliflozyny i o 7,8 ± 16,3 ml/m² w grupie placebo. Skorygowana różnica między grupami w zmianie LVESVI wynosiła 0,3 ml/m² (95% CI -5,2 do 5,8; p = 0,92).

Empagliflozyna nie miała również wpływu na żaden z wtórnych punktów końcowych MRI. Średnia zmiana indeksu objętości końcowo-rozkurczowej lewej komory (LVEDVI) w grupie empagliflozyny wynosiła 0,6 ± 16,3 ml/m² i -0,3 ± 18,7 ml/m² w grupie placebo (skorygowana różnica między grupami 0,8 ml/m²; p = 0,81). Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zwiększyła się o 9,4 ± 7,5% i 8,5 ± 7,4% odpowiednio w grupach empagliflozyny i placebo, bez różnicy między grupami (0,0%; p = 0,98). Indeks objętości lewego przedsionka (LAVI) zwiększył się w obu grupach, a indeks masy lewej komory (LVMI) i wielkość zawału zmniejszyły się w obu grupach, bez różnicy między grupami w żadnym z tych parametrów.

Poziomy NT-proBNP i hs-TnI zmniejszyły się w obu grupach między wartością wyjściową a 24 tygodniem, bez różnicy między grupami. Empagliflozyna, w porównaniu z placebo, zmniejszyła poziom kwasu moczowego (p = 0,006) i zwiększyła hematokryt (p = 0,006). Empagliflozyna, w porównaniu z placebo, zmniejszyła również masę ciała, z różnicą między grupami wynoszącą -2,9 kg (p = 0,006). Nie stwierdzono wpływu empagliflozyny na stan zdrowia zgłaszany przez pacjentów, mierzony za pomocą kwestionariusza EQ-5D-5L.

Nie stwierdzono różnic między grupami w zakresie zdarzeń niepożądanych. Wystąpiło kilka przypadków zakażeń narządów płciowych (3 w grupie empagliflozyny, 1 w grupie placebo), które wymagały trwałego przerwania leczenia w dwóch przypadkach (oba w grupie empagliflozyny). Wystąpił jeden przypadek pogorszenia funkcji nerek (≥2-krotny wzrost stężenia kreatyniny), który miał miejsce w grupie placebo. Nie stwierdzono różnicy między grupami w zakresie skurczowego ciśnienia krwi między wartością wyjściową a 24 tygodniem.

Jak interpretować wyniki badania EMPRESS-MI?

Badanie EMPRESS-MI dostarcza ważnych informacji na temat naturalnego przebiegu zmian w objętości i funkcji lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego w erze nowoczesnej terapii reperfuzyjnej i kompleksowego leczenia farmakologicznego. Wbrew początkowym oczekiwaniom, większość pacjentów nie wykazywała cech postępującego niekorzystnego remodelingu w okresie obserwacji. Tylko niewielki odsetek pacjentów miał dowody na postępujące powiększenie komory; LVEDVI samodzielnie zwiększył się o ≥12% u 15 pacjentów (15%), a zarówno LVEDVI, jak i LVESVI zwiększyły się o ≥12% u 13 (13%).

Ten wzorzec poprawy, a nie pogorszenia funkcji lewej komory, sugeruje, że w kontekście szybkiej reperfuzji i kompleksowej terapii medycznej, naturalną trajektorią dla większości pacjentów jest poprawa. W tej sytuacji empagliflozyna nie mogła modyfikować postępującego niekorzystnego remodelingu lewej komory, ponieważ ten proces nie był dominującym zjawiskiem w badanej populacji. Pomimo kryteriów kwalifikacji mających na celu wykluczenie pacjentów z ogłuszeniem mięśnia sercowego, których naturalną historią jest szybka poprawa dysfunkcji skurczowej, trajektoria zmian objętości lewej komory i funkcji skurczowej w obu grupach wskazywała na poprawę.

Badanie EMPRESS-MI wykazało, że w populacji wysokiego ryzyka, charakteryzującej się obniżoną LVEF, dużym zawałem (36% masy mięśnia sercowego) i wysokim odsetkiem niedrożności mikrokrążenia (74%) i krwotoku wewnątrzmięśniowego (48%), większość pacjentów doświadczyła poprawy, a nie pogorszenia funkcji lewej komory w ciągu 24 tygodni obserwacji. Obserwowano 10% bezwzględną redukcję wielkości zawału i 9 g/m² redukcję LVMI w okresie obserwacji w całej kohorcie badania. Te dane sugerują, że istniał znaczny stopień obrzęku mięśnia sercowego na początku badania, który mógł przyczynić się do wysokiej częstości występowania przejściowego ogłuszenia mięśnia sercowego.

Wyniki badania EMPRESS-MI kontrastują z badaniem EMMY (EMpagliflozin in patients with acute MYocardial infarction), w którym empagliflozyna zmniejszyła pierwotny punkt końcowy NT-proBNP, zwiększyła LVEF mierzoną echokardiograficznie o 1,5% i zmniejszyła zarówno LVESVI, jak i LVEDVI. Różnice między badaniami mogą wynikać z różnic w populacjach – w EMMY objętości komory były prawie o połowę mniejsze niż w EMPRESS-MI, LVEF była znacznie wyższa (49% vs 36% w grupie placebo), a wyjściowe poziomy troponiny T i NT-proBNP były niższe niż w EMPRESS-MI. Dlaczego istnieje taka rozbieżność między trajektorią remodelingu komory w tych dwóch badaniach (i PARADISE-MI) jest niejasne. Stosowanie terapii farmakologicznej opartej na dowodach było podobne, a inne cechy znane jako związane z ryzykiem postępującego niekorzystnego remodelingu i ryzykiem wystąpienia niewydolności serca, takie jak wiek, płeć i historia cukrzycy, były podobne między EMMY i EMPRESS-MI.

Neutralne wyniki badania EMPRESS-MI sugerują, że alternatywne mechanizmy działania, niezwiązane z remodelingiem, mogą leżeć u podstaw korzyści obserwowanych w badaniu EMPACT-MI, gdzie empagliflozyna zmniejszyła liczbę pierwszych i wszystkich hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz niekorzystnych zdarzeń związanych z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Zaproponowano liczne alternatywne mechanizmy korzyści kardiologicznych i nerkowych wynikających z hamowania SGLT2. W badaniu EMPRESS-MI obserwowano zmiany biomarkerów (kwas moczowy, hematokryt i masa ciała), które są zgodne ze znanymi efektami empagliflozyny.

Jakie były ograniczenia i wyzwania w badaniu?

Badanie EMPRESS-MI posiada kilka ograniczeń. Pacjenci otrzymywali leczenie tylko przez 24 tygodnie, a efekt remodelingu może być widoczny w dłuższym okresie. Odchylenie standardowe zmiany LVESVI było wyższe niż początkowo zakładano. Jednak biorąc pod uwagę, że prawie nie było różnicy między grupami, większa wielkość próby prawdopodobnie nie wykazałaby żadnej klinicznie znaczącej zmiany. Większość rekrutowanych pacjentów prezentowała STEMI, dlatego zastosowanie wyników badania EMPRESS-MI do pacjentów z NSTEMI jest ograniczone.

Badanie EMPRESS-MI wskazuje na wyzwanie, jakim jest identyfikacja pacjentów, którzy są najbardziej zagrożeni rozwojem niewydolności serca i którzy mogą odnieść największe korzyści z dodatkowej ukierunkowanej terapii przeciwremodelingowej. Większość trwających badań wykorzystuje tradycyjne kryteria wzbogacania, takie jak zawał przedniej ściany i niska LVEF. Dane z EMPRESS-MI sugerują, że same te kryteria prawdopodobnie nie identyfikują pacjentów o wysokim ryzyku postępującego niekorzystnego remodelingu w kontekście współczesnej terapii farmakologicznej i reperfuzyjnej. Pacjenci z obniżoną LVEF i zawałem charakteryzującym się niedrożnością mikrokrążenia i krwotokiem wewnątrzmięśniowym są najbardziej narażeni na niekorzystne wyniki i niekorzystny remodeling w porównaniu z pacjentami z niską LVEF bez tych cech zawału.

Podsumowując, u pacjentów z dysfunkcją skurczową lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego leczonych współczesną terapią reperfuzyjną i medyczną, dodanie empagliflozyny do standardowej opieki nie miało wpływu na poprawę objętości lub funkcji lewej komory w porównaniu z placebo. Większość pacjentów nie wykazywała cech postępującego niekorzystnego remodelingu w okresie 24 tygodni.

Podsumowanie

Badanie EMPRESS-MI przeprowadzone na 105 pacjentach po ostrym zawale mięśnia sercowego z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory wykazało, że empagliflozyna nie wpływa znacząco na remodeling lewej komory w porównaniu z placebo. W 24-tygodniowej obserwacji nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie objętości końcowo-skurczowej i rozkurczowej lewej komory, frakcji wyrzutowej oraz innych parametrów sercowych. Empagliflozyna wykazała jednak pozytywny wpływ na niektóre parametry metaboliczne, w tym obniżenie poziomu kwasu moczowego, zwiększenie hematokrytu i redukcję masy ciała. Badanie ujawniło, że w dobie nowoczesnej terapii reperfuzyjnej i kompleksowego leczenia farmakologicznego, większość pacjentów doświadcza naturalnej poprawy funkcji lewej komory, a nie jej pogorszenia. Profil bezpieczeństwa empagliflozyny był zadowalający, z niewielką liczbą działań niepożądanych.

Bibliografia

Carberry Jaclyn, Petrie Mark C., Lee Matthew M.Y., Stanley Bethany, Brooksbank Katriona J.M., Campbell Ross T., Good Richard, Jhund Pardeep S., Kellman Peter, Lang Ninian N., Lindsay M. Mitchell, Mangion Kenneth, Gardner Roy S., Mark Patrick B., Meyer Barbara, O’Donnell Joanne, Orchard Vanessa, Shaukat Aadil, Watkins Stuart, McConnachie Alex, McMurray John J.V., Welsh Paul, Sattar Naveed, Berry Colin and Docherty Kieran F.. Empagliflozin to prevent worsening of left ventricular volumes and systolic function after myocardial infarction (EMPRESS‐MI). European Journal of Heart Failure 2024, 27, 566-576. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.3560.