Empagliflozyna w leczeniu Alzheimera – nowe perspektywy terapeutyczne

Czy empagliflozyna otwiera nowe perspektywy w leczeniu Alzheimera?

Badanie kohortowe przeprowadzone na szczurach Albino Wister wykazało potencjał neuroprotekcyjny empagliflozyny (EMPA), inhibitora SGLT-2, w modelu choroby Alzheimera indukowanym scopolaminą i mieszaniną metali ciężkich (SCO+HMM). Badacze porównali efekty działania empagliflozyny z memantyną oraz ich kombinacją, oceniając wpływ na funkcje poznawcze i parametry biochemiczne u zwierząt.

Badanie objęło 40 dorosłych samców szczurów, podzielonych na pięć grup: kontrolną, grupę SCO+HMM (z indukowanymi zaburzeniami poznawczymi), grupę leczoną memantyną (20 mg/kg/dzień), grupę leczoną empagliflozyną (10 mg/kg/dzień) oraz grupę otrzymującą kombinację obu leków. Model choroby Alzheimera wywołano poprzez codzienne podawanie scopolaminy (4 mg/kg, i.p.) przez 28 dni oraz mieszaniny metali ciężkich (arsen 3,80 ppm, kadm 0,98 ppm, ołów 2,22 ppm) w wodzie pitnej. Taki model pozwolił na dokładniejsze odwzorowanie patofizjologii choroby Alzheimera, gdyż sama scopolamina ma pewne ograniczenia w naśladowaniu ludzkiej choroby.

Jakie efekty neuroprotekcyjne udokumentowano w badaniu?

Przeprowadzone testy behawioralne (test labiryntu wodnego Morrisa i test rozpoznawania nowych obiektów) wykazały, że szczury z grupy SCO+HMM charakteryzowały się znaczącym upośledzeniem funkcji poznawczych. Podawanie EMPA istotnie poprawiło wyniki w obu testach, co świadczy o korzystnym wpływie na pamięć przestrzenną i rozpoznawczą. Kombinacja EMPA z memantyną wykazała jeszcze silniejszy efekt, zwłaszcza w teście rozpoznawania nowych obiektów, sugerując synergistyczne działanie obu substancji.

Analiza biochemiczna tkanki hipokampa wykazała, że EMPA znacząco obniżała poziom markerów stresu oksydacyjnego (zmniejszenie poziomu malonodialdehydu (MDA) i wzrost zredukowanego glutationu (GSH)) oraz cytokin prozapalnych (TNF-α i IL-1β) w porównaniu z grupą SCO+HMM. Dodatkowo, EMPA zwiększała poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), kluczowego dla neuroplastyczności i funkcji poznawczych, oraz zmniejszała poziom beta-sekretazy 1 (BACE1), enzymu odpowiedzialnego za powstawanie amyloidu β. Kombinacja EMPA z memantyną wykazała większą skuteczność w redukcji poziomu BACE1 niż monoterapia.

Analiza Western blot wykazała, że SCO+HMM znacząco obniżały poziomy fosforylowanej kinazy aktywowanej AMP (p-AMPK), fosforylowanego ssaczego celu rapamycyny (p-mTOR) oraz oksygenazy hemowej-1 (HO-1) w porównaniu z grupą kontrolną. Leczenie empagliflozyną istotnie zwiększało ekspresję tych białek, a terapia skojarzona z memantyną wykazała jeszcze silniejszy efekt w przypadku p-AMPK i p-mTOR. Warto podkreślić, że AMPK jest kluczowym regulatorem metabolizmu glukozy i może zwiększać jej wychwyt, kontrolować glikolizę oraz poprawiać metabolizm energetyczny w mózgu, co jest szczególnie istotne w kontekście zaburzeń metabolicznych obserwowanych w chorobie Alzheimera.

Jakie mechanizmy stoją za działaniem EMPA?

Badania histopatologiczne potwierdziły neuroprotekcyjne działanie EMPA, wykazując zmniejszenie liczby zdegenerowanych neuronów piramidowych w polach CA1, CA2 i CA3 hipokampa oraz komórek ziarnistych w zakręcie zębatym. Podobne korzystne efekty zaobserwowano w korze móżdżku, gdzie leczenie EMPA zmniejszyło liczbę zdegenerowanych komórek Purkinjego. Analiza immunohistochemiczna wykazała znaczące zmniejszenie liczby złogów amyloidu β w hipokampie i korze móżdżku u szczurów leczonych EMPA. Co istotne, w grupie otrzymującej kombinację EMPA i memantyny nie zaobserwowano żadnych złogów amyloidu β we wszystkich badanych sekcjach.

Mechanizm działania empagliflozyny w kontekście neuroprotekcji jest złożony. Badania wykazały, że SGLT-2 inhibitory mogą aktywować kinazę wątrobową B (LKB1) bezpośrednio przez fosforylację lub za pośrednictwem sirtuiny 1 (SIRT1). SIRT1 może aktywować LKB1 poprzez zwiększenie jej deacetylacji, co prowadzi do fosforylacji. Ponadto, empagliflozyna wykazuje działanie przeciwzapalne poprzez mechanizmy niezależne od SGLT-2, takie jak wewnątrzkomórkowa aktywacja AMPK, zmniejszenie wytwarzania nadtlenku i hamowanie stresu oksydacyjnego. Dodatkowo, hamuje szlaki sygnałowe NF-κB/JNK/STAT, co przyczynia się do efektów przeciwzapalnych.

Wyniki badania sugerują, że empagliflozyna wywiera działanie neuroprotekcyjne poprzez modulację szlaku AMPK/mTOR/HO-1, co prowadzi do zwiększenia autofagii, zmniejszenia stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego oraz redukcji markerów charakterystycznych dla choroby Alzheimera. Szczególnie obiecujące wydaje się połączenie empagliflozyny z memantyną, które wykazało synergistyczny efekt w poprawie funkcji poznawczych i zmniejszeniu zmian patologicznych.

Warto zauważyć, że białko tau, będące głównym składnikiem wtrętów neurofibrylowych w chorobie Alzheimera, podlega różnym modyfikacjom posttranslacyjnym, w tym fosforylacji, acetylacji, ubikwitynacji, metylacji i glikacji. Fosforylacja tau jest kluczowa dla jego wiązania z mikrotubulami, jednak hiperfosforylacja prowadzi do odłączenia od mikrotubul i agregacji. Acetylacja specyficznych lizyn w tau hamuje ekspresję długotrwałego wzmocnienia synaptycznego w hipokampie, prowadząc do zaburzeń pamięci. Metylacja może utrudniać degradację tau i jego obrót w komórkach, a ubikwitynowane agregaty tau są powszechne w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera.

Badanie to wskazuje na potencjał terapeutyczny empagliflozyny, szczególnie w terapii skojarzonej z memantyną, w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Wyniki sugerują, że SGLT-2 inhibitory, obecnie stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, mogą znaleźć zastosowanie w terapii choroby Alzheimera poprzez wpływ na kluczowe szlaki sygnałowe związane z neuroprotekcją. Możliwe, że neuroprotekcyjne efekty EMPA, związane ze zwiększoną żywotnością komórek, sprzyjają zachowaniu resztkowej energii niezbędnej do przeżycia komórek i procesów fizjologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na szczurach wykazało znaczący potencjał neuroprotekcyjny empagliflozyny (EMPA) w modelu choroby Alzheimera. Lek, stosowany w monoterapii lub w połączeniu z memantyną, wykazał istotną poprawę funkcji poznawczych oraz parametrów biochemicznych. Empagliflozyna skutecznie obniżała poziom markerów stresu oksydacyjnego i cytokin prozapalnych, jednocześnie zwiększając poziom czynnika neurotroficznego BDNF. Terapia skojarzona z memantyną wykazała synergistyczne działanie, szczególnie w redukcji złogów amyloidu β i poprawie funkcji poznawczych. Mechanizm działania empagliflozyny opiera się na modulacji szlaku AMPK/mTOR/HO-1, co prowadzi do zwiększenia autofagii i zmniejszenia stresu oksydacyjnego. Wyniki badania sugerują potencjalne zastosowanie empagliflozyny w terapii choroby Alzheimera.