Empagliflozyna w HFrEF: skuteczność niezależna od rytmu serca

Czy migotanie przedsionków modyfikuje efekty empagliflozyny w HFrEF?

Migotanie przedsionków (AF) to najczęstsza przetrwała arytmia towarzysząca niewydolności serca (HF). Obie choroby łączy wspólna patofizjologia i wysokie obciążenie współchorobowością, jednak nie do końca jasne było, czy AF modyfikuje wyniki leczenia w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Empagliflozyna wykazała skuteczność w redukcji zgonów sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu HF zarówno w HFrEF, jak i HFpEF. Ponieważ niektóre leki – jak beta-blokery – działają różnie w HFrEF w zależności od rytmu (AF vs rytm zatokowy), naukowcy postanowili zbadać efekty terapeutyczne empagliflozyny w kontekście rytmu serca.

Analiza danych z badania EMPEROR-Reduced objęła 2785 pacjentów – 928 z migotaniem przedsionków i 1857 w rytmie zatokowym. Pacjenci z rytmem stymulowanym lub nieznanym rytmem wyjściowym zostali wykluczeni z analizy. Badanie prowadzono w 622 ośrodkach w 23 krajach, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział.

Kim byli pacjenci włączeni do badania?

Do badania EMPEROR-Reduced rekrutowano pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową ≤40%. Wszyscy musieli spełniać kryteria kwalifikacyjne dotyczące klasy NYHA (II-IV) oraz podwyższonych stężeń NT-proBNP: ≥600 pg/ml dla frakcji wyrzutowej ≤30%, ≥1000 pg/ml dla 31-35% i ≥2500 pg/ml dla 36-40%. U pacjentów z AF progi te były podwojone. Pacjenci z frakcją wyrzutową >30% mogli być włączeni również przy hospitalizacji z powodu HF w ciągu ostatnich 12 miesięcy, niezależnie od NT-proBNP.

Pacjenci z AF stanowili około jednej trzeciej badanej populacji. Różnili się oni od pacjentów w rytmie zatokowym pod kilkoma względami: więcej mężczyzn miało AF, pacjenci z AF mieli wyższe wartości NT-proBNP, częstsze akcje serca, większą masę ciała oraz niższy eGFR – częściej znajdowali się w wyższych kategoriach ryzyka KDIGO. Rozkład geograficzny również się różnił – więcej pacjentów z AF było w Europie, mniej w Ameryce Łacińskiej. Co istotne, 85% pacjentów z AF otrzymywało leki przeciwzakrzepowe, w porównaniu do 11,7% w grupie z rytmem zatokowym.

Jak empagliflozyna wpływa na wyniki w obu grupach rytmu?

Głównym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy obejmujący pierwszą hospitalizację z powodu HF lub zgon sercowo-naczyniowy. Empagliflozyna zmniejszała ryzyko tego złożonego punktu końcowego podobnie w obu grupach rytmu (interakcja p=0,29). Względna redukcja ryzyka była porównywalna między AF a rytmem zatokowym.

Szczegółowa analiza poszczególnych komponentów przyniosła następujące wyniki:

• Pierwsza hospitalizacja z powodu HF: redukcja ryzyka była podobna w obu grupach (interakcja p=0,20)
• Pierwsze i nawracające hospitalizacje z powodu HF: efekt był wyraźniejszy w rytmie zatokowym (HR 0,62; 95% CI 0,46-0,82) niż w AF (HR 0,92; 95% CI 0,63-1,34), choć formalnie nieistotny statystycznie (interakcja p=0,10)
• Zgon sercowo-naczyniowy: empagliflozyna nie zmniejszała ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, bez interakcji między rytmem zatokowym a AF (interakcja p=0,50)

Kluczowym odkryciem było to, że „empagliflozyna zmniejsza ryzyko zdarzeń związanych z HF, spadek eGFR i poprawia jakość życia podobnie w AF i rytmie zatokowym” – jak podkreślają autorzy badania. Oznacza to, że obecność migotania przedsionków nie stanowi bariery w osiąganiu korzyści terapeutycznych z empagliflozyny.

Czy empagliflozyna chroni funkcję nerek niezależnie od rytmu?

Empagliflozyna wykazała ochronne działanie na funkcję nerek, mierzone jako spowolnienie spadku eGFR od 4. tygodnia do końca obserwacji. Różnica w średnim nachyleniu spadku eGFR w porównaniu do placebo była podobna między grupami z AF i rytmem zatokowym (interakcja p=0,69). To oznacza, że niezależnie od rytmu serca, pacjenci z HFrEF mogą liczyć na działanie nefroprotekcyjne empagliflozyny.

Jakość życia, oceniana za pomocą kwestionariusza KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score), uległa znaczącej poprawie u pacjentów leczonych empagliflozyną. Co istotne, poprawa ta była porównywalna w obu grupach rytmu – brak było istotnej różnicy między AF a rytmem zatokowym (interakcja p=0,84 w 52. tygodniu). Pacjenci z AF mieli co prawda niższe wartości KCCQ-CSS na początku badania, co wskazuje na większy wpływ migotania przedsionków na subiektywne odczucie choroby, ale empagliflozyna poprawiała jakość życia w obu grupach w podobnym stopniu.

Analiza odpowiedzi na leczenie wykazała, że pacjenci w grupie empagliflozyny częściej wykazywali poprawę >5 punktów w skali KCCQ-CSS i rzadziej doświadczali pogorszenia – zarówno w AF, jak i w rytmie zatokowym.

Czy empagliflozyna zmniejsza ryzyko nowego migotania przedsionków?

Jednym z eksploracyjnych celów badania była ocena wpływu empagliflozyny na częstość występowania nowego migotania przedsionków u pacjentów, którzy na początku badania byli w rytmie zatokowym. Wyniki pokazały numeryczną, choć nieistotną statystycznie redukcję ryzyka nowo rozpoznanego AF (HR 0,66; 95% CI 0,40-1,09; p=0,11). Oznacza to redukcję o około 34%, jednak z powodu szerokiego przedziału ufności wynik ten nie osiągnął progu istotności statystycznej.

Te obserwacje są spójne z wcześniejszymi doniesieniami z badania DAPA-HF, w którym dapagliflozyna numerycznie zmniejszała częstość nowego AF o 14%, również bez osiągnięcia istotności statystycznej. Mechanizmy potencjalnego działania przeciwarytmicznego inhibitorów SGLT2 mogą obejmować:

• Redukcję ciśnienia wypełniania i napięcia ściany przedsionków
• Ochronę przed starzeniem się komórek i aktywację autofagii
• Zwiększenie ekspresji sirtuiny-1, jak wykazano w modelach zwierzęcych z cukrzycą

Autorzy badania podkreślają, że „niska częstość występowania nowego AF, ograniczone okresy obserwacji i brak ciągłego monitorowania rytmu w dużych badaniach klinicznych mogły wpłynąć na wiarygodność tego odkrycia”. Sugerują, że potrzebne są większe badania z dłuższym czasem obserwacji i rygorystycznym ciągłym monitorowaniem rytmu, aby definitywnie ocenić wpływ empagliflozyny na częstość występowania nowego migotania przedsionków.

Jaki jest profil bezpieczeństwa empagliflozyny w obu grupach rytmu?

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że ogólna liczba pacjentów z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym lub poważnym zdarzeniem niepożądanym była wyższa u pacjentów z AF niż w rytmie zatokowym. To prawdopodobnie odzwierciedla większe obciążenie współchorobowością w grupie z migotaniem przedsionków.

Kluczowe obserwacje dotyczące bezpieczeństwa:

• Częstość jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych była niższa w grupie empagliflozyny niż placebo u pacjentów w rytmie zatokowym, a podobna w obu grupach terapeutycznych u pacjentów z AF
• Częstość poważnych zdarzeń niepożądanych była niższa w grupie empagliflozyny zarówno u pacjentów w rytmie zatokowym, jak i z AF
• Zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania leczenia były równomiernie rozłożone między empagliflozyną a placebo
• Objawowa hipotensja była częstsza w AF niż w rytmie zatokowym, bez istotnej różnicy między empagliflozyną a placebo
• Ostra niewydolność nerek występowała z podobną częstością w obu grupach rytmu, z niskimi ogólnymi liczbami zdarzeń

Profil bezpieczeństwa empagliflozyny był zatem podobny w obu grupach rytmu, co potwierdza, że lek jest dobrze tolerowany niezależnie od obecności migotania przedsionków.

Co te wyniki oznaczają dla codziennej praktyki kardiologicznej?

Wyniki tej analizy mają istotne znaczenie praktyczne dla lekarzy zajmujących się leczeniem pacjentów z HFrEF. Po pierwsze, potwierdzają, że empagliflozyna jest skuteczna niezależnie od rytmu serca – zarówno u pacjentów z migotaniem przedsionków, jak i w rytmie zatokowym. To szczególnie ważne, biorąc pod uwagę, że częstość występowania AF w populacji z HF jest wysoka i wzrasta z wiekiem oraz progresją choroby.

Dane z rejestru European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry wskazują na nieco niższą częstość AF w HFrEF, ale z tendencją do wyższej częstości w HFpEF. W analizie obejmującej 41 446 pacjentów częstość AF wzrosła z 53% do 60% w HFrEF i HFmrEF, a dalej do 65% w HFpEF. Oznacza to, że znaczna część pacjentów z niewydolnością serca będzie miała współistniejące migotanie przedsionków.

Kluczowe przesłanie dla praktyków:

• Empagliflozynę można stosować z równą pewnością u pacjentów z HFrEF bez względu na obecność migotania przedsionków
• Korzyści obejmują redukcję hospitalizacji z powodu HF, spowolnienie spadku funkcji nerek i poprawę jakości życia
• Profil bezpieczeństwa jest porównywalny w obu grupach rytmu
• Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania ani szczególnej ostrożności u pacjentów z AF

Ograniczenia badania obejmują brak randomizacji względem rytmu serca (co może wprowadzać niewidoczne czynniki zakłócające), niewielką liczbę pacjentów z AF oraz brak podziału na typy migotania przedsionków (permanentne, przetrwałe, napadowe). Ponadto dane dotyczące AF były zgłaszane przez badaczy, a nie potwierdzane ciągłym monitorowaniem rytmu. Dalsze badania z większą liczbą pacjentów, dłuższym okresem obserwacji i ciągłym monitorowaniem rytmu są potrzebne, szczególnie w kontekście wpływu na nowo występujące AF.

Jakie wnioski płyną z tej analizy dla terapii HFrEF?

Analiza badania EMPEROR-Reduced dostarcza przekonujących dowodów, że empagliflozyna jest skuteczna w redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych, ochronie funkcji nerek i poprawie jakości życia u pacjentów z HFrEF, niezależnie od obecności migotania przedsionków. Obecność AF nie modyfikuje korzyści terapeutycznych płynących z leczenia empagliflozyną.

Migotanie przedsionków samo w sobie nie było związane z wyższymi wskaźnikami zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do rytmu zatokowego po uwzględnieniu czynników zakłócających. To sugeruje, że AF w HFrEF może odzwierciedlać raczej obciążenie czynnikami współistniejącymi niż niezależny czynnik ryzyka. Chociaż zaobserwowano numeryczną, ale nieistotną statystycznie redukcję częstości nowego AF (34% redukcja ryzyka), wynik ten wymaga dalszej eksploracji w badaniach z bardziej rygorystycznym monitorowaniem rytmu.

Dla klinicystów najważniejsze jest to, że empagliflozyna powinna być rozważana jako element terapii u wszystkich pacjentów z HFrEF, bez względu na rytm serca. Lek ten działa poprzez mechanizmy niezależne od rytmu i przynosi wymierne korzyści w zakresie redukcji hospitalizacji, ochrony nerek i poprawy samopoczucia pacjentów. W kontekście wysokiej częstości współwystępowania HF i AF, te wyniki potwierdzają uniwersalność działania empagliflozyny w heterogenicznej populacji pacjentów z niewydolnością serca.