Empagliflozyna w HFpEF – skuteczność potwierdzona badaniami klinicznymi

Czy wyniki badań potwierdzają skuteczność empagliflozyny?

Systematyczny przegląd badań klinicznych analizujący skuteczność empagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) dostarczył istotnych dowodów na korzyści kliniczne tego leczenia. Badanie obejmowało kompleksową analizę 11 publikacji, z których większość stanowiły randomizowane badania kliniczne, w tym przełomowe badanie EMPEROR-Preserved oraz jego liczne analizy post-hoc.

Populacja badana w głównym badaniu EMPEROR-Preserved obejmowała 5988 pacjentów z HFpEF (definiowanym jako LVEF >40%), randomizowanych do grupy otrzymującej empagliflozynę (n=2997) lub placebo (n=2991). Mediana okresu obserwacji wynosiła 26,2 miesiąca. Dodatkowe analizy koncentrowały się na specyficznych podgrupach pacjentów, uwzględniając płeć, wiek, ciśnienie krwi, stopień kruchości oraz status cukrzycowy, co pozwoliło na wszechstronną ocenę skuteczności leku w różnorodnych populacjach klinicznych.

Główne wyniki badania EMPEROR-Preserved wykazały, że empagliflozyna istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca (HR 0,79; 95% CI 0,69-0,90; p<0,001). Szczegółowa analiza wykazała, że korzyść ta wynikała głównie ze znaczącej redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR 0,71; 95% CI 0,60-0,83), podczas gdy wpływ na śmiertelność sercowo-naczyniową nie osiągnął istotności statystycznej (HR 0,91; 95% CI 0,76-1,09). Jest to istotna różnica w porównaniu z efektami obserwowanymi w populacji pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), gdzie wykazano korzyści zarówno w zakresie chorobowości, jak i śmiertelności.

Czy empagliflozyna zmniejsza ryzyko hospitalizacji i chroni nerki?

Badanie Packer i wsp. dodatkowo wykazało, że empagliflozyna znacząco zmniejszyła złożone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub pilnych wizyt wymagających leczenia dożylnego (HR: 0,77; 95% CI: 0,67-0,87; p<0,0001). Zaobserwowano również zmniejszenie całkowitej liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca wymagających intensywnej opieki oraz mniejszą liczbę pacjentów wymagających ambulatoryjnej intensyfikacji diuretyków. Efekt ten był spójny w różnych podgrupach, ale osłabiony u pacjentów z EF ≥60%.

Dodatkową korzyścią terapii empagliflozyną było spowolnienie spadku szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w porównaniu z placebo (-1,25 vs -2,62 ml/min/1,73 m² rocznie, p<0,001). Ten efekt nefroprotekcyjny był bardziej wyraźny u pacjentów z cukrzycą, ale pozostawał istotny również u pacjentów bez cukrzycy, co wskazuje na korzyść niezależną od kontroli glikemii. W analizie post-hoc Anker i wsp. wykazali 40% redukcję ryzyka złożonego punktu końcowego nerkowego u pacjentów z EF <60% (p=0,037).

Czy empagliflozyna działa jednolicie u różnych pacjentów?

Analizy podgrup dostarczyły cennych informacji na temat skuteczności empagliflozyny w różnych populacjach pacjentów. Korzyści w zakresie redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca były konsekwentnie obserwowane niezależnie od płci, wieku i statusu cukrzycowego. Butler i wsp. wykazali, że empagliflozyna zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca podobnie u obu płci, bez istotnych różnic w pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktach końcowych. Porównywalna poprawa w kwestionariuszu KCCQ została zaobserwowana zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Böhm i wsp. udowodnili skuteczność empagliflozyny we wszystkich grupach wiekowych, z istotną redukcją złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca. Lek poprawiał również wyniki KCCQ-CSS i spowalniał spadek eGFR, bez istotnych różnic w zdarzeniach niepożądanych między grupami w różnych przedziałach wiekowych.

W innym badaniu Böhm i wsp. wykazali, że empagliflozyna zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca niezależnie od wyjściowego skurczowego ciśnienia krwi, bez istotnej interakcji między ciśnieniem krwi a efektami leczenia. Podobne zdarzenia niepożądane obserwowano we wszystkich grupach skurczowego ciśnienia krwi.

Czy empagliflozyna poprawia jakość życia i sprawność fizyczną?

Coats i wsp. analizowali wpływ empagliflozyny w zależności od stopnia kruchości pacjentów. Wykazali, że rosnący stopień kruchości był związany z gorszymi wynikami sercowo-naczyniowymi. Empagliflozyna zmniejszała ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca we wszystkich kategoriach kruchości, choć efekt ten był mniejszy u pacjentów z ciężkim stopniem kruchości. Leczenie poprawiało jakość życia związaną ze zdrowiem i zmniejszało stopień kruchości w czasie.

W zakresie jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzonej za pomocą kwestionariusza Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ), wykazano istotną poprawę zarówno w ocenie objawów, jak i ogólnym podsumowaniu, z utrzymującymi się korzyściami przez okres jednego roku. Butler i wsp. wykazali zmniejszone ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca we wszystkich wyjściowych wynikach KCCQ (HR: 0,70-0,83). Zaobserwowano poprawę w miarach jakości życia związanej ze zdrowiem, w tym w wynikach KCCQ, a korzyści utrzymywały się przez 1 rok. Pacjenci mieli wyższe szanse na poprawę i niższe szanse na pogorszenie.

Warto jednak zauważyć, że badanie EMPERIAL-Preserved nie wykazało znaczącej poprawy wydolności wysiłkowej mierzonej testem 6-minutowego marszu, co sugeruje, że subiektywna poprawa objawów nie zawsze przekłada się na obiektywną poprawę wydolności funkcjonalnej. W tym badaniu, które obejmowało 315 pacjentów z HFpEF, pierwszorzędowy punkt końcowy (dystans w teście 6-minutowego marszu) nie został osiągnięty. Nie zaobserwowano również istotnej poprawy w drugorzędowych punktach końcowych.

Jak oceniono bezpieczeństwo i interakcje empagliflozyny?

Profil bezpieczeństwa empagliflozyny był korzystny we wszystkich badaniach, bez identyfikacji nowych zagrożeń. Lek był dobrze tolerowany nawet w populacji osób starszych i wątłych, co jest szczególnie istotne biorąc pod uwagę charakterystykę demograficzną pacjentów z HFpEF. Nie stwierdzono istotnego wzrostu częstości działań niepożądanych, takich jak hipotensja, odwodnienie czy ostra niewydolność nerek, nawet u pacjentów z niższym wyjściowym skurczowym ciśnieniem krwi lub w zaawansowanym wieku.

Interesującym odkryciem była interakcja między empagliflozyną a stosowaniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego (MRA). Ferreira i wsp. wykazali, że korzyść z empagliflozyny w zmniejszaniu hospitalizacji z powodu niewydolności serca była bardziej wyraźna u osób niestosujących MRA niż u stosujących. Nie stwierdzono istotnej różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych między użytkownikami MRA a osobami niestosującymi MRA. Empagliflozyna zmniejszała występowanie hiperkaliemii, potencjalnie umożliwiając bezpieczniejsze stosowanie MRA.

Filippatos i wsp. analizowali wpływ empagliflozyny w zależności od statusu cukrzycowego pacjentów. Wykazali istotne zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od statusu cukrzycowego. Empagliflozyna bardziej spowalniała spadek eGFR u pacjentów z cukrzycą. Nie stwierdzono istotnego wpływu na śmiertelność ogólną ani zwiększonego ryzyka hipoglikemii u pacjentów bez cukrzycy.

Jakie wyzwania i ograniczenia wskazują dostępne dowody?

Przegląd systematyczny miał pewne ograniczenia. Przewaga danych z badania EMPEROR-Preserved i jego pochodnych ogranicza różnorodność źródeł dowodów, potencjalnie wprowadzając błąd systematyczny. Definicja HFpEF stosowana w badaniach (LVEF >40%) różni się od tradycyjnego progu (LVEF ≥50%), potencjalnie włączając pacjentów z pośrednią frakcją wyrzutową, którzy mogą inaczej reagować na leczenie niż osoby ze ściśle zachowaną frakcją wyrzutową. Mediana okresu obserwacji wynosząca około 26 miesięcy może być niewystarczająca do pełnej oceny długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa.

Podsumowując, przegląd systematyczny dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność empagliflozyny w leczeniu HFpEF, głównie poprzez zmniejszenie hospitalizacji z powodu niewydolności serca i poprawę jakości życia. Brak istotnego wpływu na śmiertelność sercowo-naczyniową podkreśla heterogeniczną naturę patofizjologii HFpEF. Korzyści nefroprotekcyjne i korzystny profil bezpieczeństwa dodatkowo zwiększają wartość kliniczną empagliflozyny, szczególnie w starszych populacjach z wieloma chorobami współistniejącymi, które zazwyczaj stanowią demografię HFpEF. Przyszłe badania powinny koncentrować się na identyfikacji specyficznych fenotypów HFpEF, które mogą odnieść maksymalną korzyść z empagliflozyny, ocenie długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa, oraz badaniu optymalnych strategii kombinacji z innymi terapiami niewydolności serca.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd badań klinicznych, obejmujący 11 publikacji z badaniem EMPEROR-Preserved na czele, potwierdza skuteczność empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Lek znacząco redukuje ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Empagliflozyna wykazuje działanie nefroprotekcyjne, spowalniając spadek współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie u pacjentów z cukrzycą. Skuteczność leku jest potwierdzona niezależnie od płci, wieku i statusu cukrzycowego pacjentów. Terapia poprawia jakość życia mierzoną kwestionariuszem KCCQ, choć nie wykazano znaczącej poprawy w teście 6-minutowego marszu. Lek charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, nawet u osób starszych i wątłych. Głównym ograniczeniem badań jest stosunkowo krótki okres obserwacji oraz definicja HFpEF różniąca się od tradycyjnego progu.