Empagliflozyna w HFpEF – nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia

Czy empagliflozyna otwiera nowe horyzonty w leczeniu HFpEF?

W badaniu EMPEROR-Preserved analizowano wpływ empagliflozyny na wyniki leczenia pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) w zależności od kategorii nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie jest najczęstszym czynnikiem ryzyka rozwoju niewydolności serca, a jego rozpowszechnienie w HFpEF waha się między 55% a 90%, co stanowi wyższy odsetek niż w przypadku niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Skuteczna kontrola ciśnienia tętniczego jest kluczowym narzędziem w zapobieganiu HFpEF, a w jawnej HFpEF nadciśnienie pozostaje najczęstszą chorobą współistniejącą związaną z gorszymi wynikami leczenia.

Badacze skupili się szczególnie na analizie opornego nadciśnienia tętniczego (resHTN), definiowanego jako utrzymujące się podwyższone ciśnienie tętnicze pomimo leczenia co najmniej trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym inhibitorem układu renina-angiotensyna, blokerem kanału wapniowego i diuretykiem w odpowiednich dawkach. Oporne nadciśnienie wiąże się z wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i większym rozpowszechnieniem chorób współistniejących w porównaniu z pacjentami z kontrolowanym nadciśnieniem. Populacja z resHTN stanowi około 17% pacjentów z HFpEF, co jest wyższym odsetkiem niż w HFrEF (10%).

W analizie badania EMPEROR-Preserved pacjentów podzielono na trzy kategorie: z kontrolowanym nadciśnieniem (ctrHTN, SBP 110-140 mmHg, niezależnie od liczby leków przeciwnadciśnieniowych), z niekontrolowanym nadciśnieniem (uctrHTN, SBP > 140 mmHg i mniej niż trzy leki) oraz z opornym nadciśnieniem (resHTN, SBP > 140 mmHg przy stosowaniu trzech lub więcej klas leków, w tym diuretyku). Grupę z resHTN dodatkowo podzielono na pacjentów nieleczonych antagonistą receptora mineralokortykoidowego (MRA) i leczonych MRA, ale z utrzymującym się niekontrolowanym nadciśnieniem (tzw. nadciśnienie oporne na leczenie).

Badanie objęło 5988 pacjentów z HFpEF, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej empagliflozynę (n = 2997, 10 mg raz dziennie) lub placebo (n = 2991). Z analizy wykluczono pacjentów z SBP < 110 mmHg (n = 455) ze względu na obserwowaną w tej grupie odwrotną zależność między ciśnieniem a ryzykiem. Pacjenci z resHTN stanowili 23,5% badanej populacji (n = 1406), z uctrHTN 9,7% (n = 581), a z ctrHTN 59,2% (n = 3546).

Jak różne kategorie nadciśnienia wpływają na profil pacjentów i wyniki leczenia?

W badaniu przeanalizowano charakterystykę pacjentów w poszczególnych kategoriach nadciśnienia. Pacjenci z resHTN charakteryzowali się nieco wyższą masą ciała i wskaźnikiem masy ciała, a podwyższone wydalanie albumin z moczem było znacząco bardziej widoczne w tej grupie niż w grupach ctrHTN i uctrHTN. ResHTN częściej współistniało z cukrzycą. Stosowanie MRA było częstsze w grupie ctrHTN niż resHTN (39,7% vs 35,7%), a stosowanie β-blokerów było częstsze w grupie resHTN niż ctrHTN (93,3% vs 80,7%).

Analiza wykazała, że w porównaniu z ctrHTN, resHTN wiązało się z 24% wzrostem występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przy czym nie zaobserwowano istotnych różnic dla poszczególnych składowych tego punktu. Zaobserwowano istotną różnicę między ctrHTN, uctrHTN i resHTN (p = 0,036) dla pierwotnego punktu końcowego, dla pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p = 0,003) oraz dla pierwszej i nawracającej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p = 0,004). Nie stwierdzono różnicy w zakresie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (p = 0,23) i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (p = 0,21).

Wpływ empagliflozyny na skurczowe ciśnienie tętnicze (SBP) był niewielki we wszystkich kategoriach nadciśnienia. U pacjentów z resHTN i uctrHTN obserwowano spadek SBP zarówno w grupie placebo, jak i empagliflozyny, z pewnymi różnicami między tymi grupami w resHTN, ale bez istotnych różnic w uctrHTN. W grupie ctrHTN ciśnienie tętnicze wzrastało w czasie zarówno w grupie placebo, jak i empagliflozyny, przy czym wzrost ten był mniejszy w grupie empagliflozyny (p < 0,0001-0,04 do tygodnia 144). Wyjściowe SBP było, zgodnie z oczekiwaniami, niższe w ctrHTN niż w resHTN i uctrHTN. Wartości p dla interakcji wynosiły od 0,15 do 0,92. W resHTN w tygodniach 4-32 zaobserwowano istotną różnicę w leczeniu (p = 0,001-0,009) ze średnią różnicą w SBP między 2,4 a 3,3 mmHg, podczas gdy później, od tygodnia 52 do 172, wartości ciśnienia były podobne (p = 0,26-0,74).

Badacze zastosowali bardziej czułe podejście do wykrywania wpływu empagliflozyny na SBP, analizując czas powyżej zakresu (>130 mmHg) oraz czas w zakresie docelowym (120-130 mmHg). W grupach resHTN i uctrHTN więcej pacjentów otrzymujących placebo pozostawało przez dłuższy czas poza zakresem terapeutycznym. W kontrolowanym nadciśnieniu więcej pacjentów miało bardzo krótki czas powyżej zakresu w grupie empagliflozyny i mniej pacjentów miało jakiekolwiek punkty czasowe powyżej zakresu niż w grupie placebo. W resHTN i ctrHTN czas w zakresie docelowym był wydłużony przez empagliflozynę, podczas gdy w ctrHTN nie zaobserwowano znaczącej różnicy.

Zaobserwowano pewne przesunięcia z ctrHTN i uctrHTN w grupie placebo (5,8%) i w grupie empagliflozyny (4,9%) oraz z ctrHTN do resHTN – 11,9% w grupie placebo i 9,3% w grupie empagliflozyny. Pacjenci z resHTN zmieniali się na ctrHTN lub SBP < 110 mmHg w 11,7% w grupie placebo i 12,2% w grupie empagliflozyny. Przesunięcie określono porównując wartość wyjściową i ostatnią wartość pomiaru SBP podczas leczenia.

Czy efekty empagliflozyny rzucają nowe światło na bezpieczeństwo terapii?

Empagliflozyna zmniejszała częstość występowania pilnych przypadków nadciśnieniowych o 20-32%, niezależnie od zastosowanych kryteriów definicji (zgłaszanie zdarzeń niepożądanych lub kryteria wartości ciśnienia tętniczego: SBP > 180 mmHg lub DBP > 120 mmHg, SBP > 160 mmHg lub DBP > 100 mmHg, lub kombinacja kryteriów BP z raportowaniem zdarzeń niepożądanych). Zmniejszenie częstości pilnych przypadków nadciśnieniowych obserwowano przez cały okres badania.

Efekt terapeutyczny empagliflozyny na pierwotny punkt końcowy, hospitalizację z powodu niewydolności serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nawracającą hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgon z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkich kategoriach nadciśnienia, bez istotnej interakcji między efektami leczenia. Również w przypadku dalszego podziału grupy resHTN na pacjentów bez MRA i leczonych MRA, nie stwierdzono istotnych różnic we wszystkich analizowanych punktach końcowych.

W zakresie funkcji nerek, nie zaobserwowano różnic w spadku eGFR w czasie między kategoriami nadciśnienia w grupie placebo, z numerycznie wolniejszym spadkiem eGFR w ctrHTN (p = 0,143). Efekt leczenia empagliflozyną między resHTN, ctrHTN i uctrHTN nie różnił się, z wartością p dla interakcji wynoszącą 0,95. Nie stwierdzono również różnic w spadku eGFR w grupie placebo dla pacjentów leczonych MRA lub bez MRA (p = 0,87), ani interakcji z efektem leczenia empagliflozyną na spadek eGFR (p = 0,56). Nie stwierdzono również istotnej interakcji w zakresie wyniku KCCQ-CSS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score) między fenotypem nadciśnienia, ani różnic między efektami leczenia empagliflozyną na KCCQ-CSS do tygodnia 52.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych oraz zdarzeń prowadzących do przerwania leczenia była podobna w grupach empagliflozyny i placebo we wszystkich kategoriach nadciśnienia. Nie zaobserwowano również różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z bezpieczeństwem w grupie placebo lub empagliflozyny między kategoriami nadciśnienia, co wskazuje, że zdarzenia niepożądane były ogólnie zrównoważone między grupami leczenia i kategoriami nadciśnienia.

Jak przekuć wyniki badania w korzyści dla pacjentów?

Podsumowując, badanie EMPEROR-Preserved wykazało wysoką częstość występowania opornego nadciśnienia tętniczego u pacjentów z HFpEF, które wiązało się z wyższym ryzykiem wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego w porównaniu z innymi kategoriami nadciśnienia. Efekt terapeutyczny empagliflozyny nie był zależny od kategorii nadciśnienia, a leczenie empagliflozyną było bezpieczne we wszystkich grupach. Umiarkowane obniżenie ciśnienia tętniczego, niewielkie zwiększenie odsetka pacjentów z dłuższym czasem w zakresie docelowym oraz zmniejszenie częstości pilnych przypadków nadciśnieniowych prawdopodobnie nie przyczyniły się istotnie do ogólnych korzystnych efektów empagliflozyny w HFpEF. Lek zapewniał podobną względną, ale nieco wyższą bezwzględną redukcję ryzyka u pacjentów z resHTN, niezależnie od leczenia MRA zgodnego z wytycznymi.

Wyniki te mają istotne implikacje dla praktyki klinicznej. Pokazują, że empagliflozyna zapewnia korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, spowalnia progresję choroby nerek oraz poprawia jakość życia u pacjentów z HFpEF, niezależnie od kategorii nadciśnienia tętniczego. Co więcej, korzyści te są obserwowane mimo jedynie niewielkiego wpływu na ciśnienie tętnicze, co sugeruje, że mechanizmy działania empagliflozyny wykraczają poza efekt hipotensyjny.

Badanie to miało pewne ograniczenia. Definicja opornego nadciśnienia tętniczego opierała się na pomiarach SBP w warunkach gabinetu lekarskiego, a nie na całodobowym monitorowaniu ciśnienia tętniczego lub pomiarach domowych, zgodnie z zaleceniami wytycznych. Nie można zatem wykluczyć obecności efektu białego fartucha u niektórych pacjentów. Ponadto należy wziąć pod uwagę wpływ nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków (“pseudooporność”), efekt białego fartucha, nieprawidłowy pomiar SBP na początku badania oraz potencjalne przyjmowanie substancji zwiększających SBP. Jednak te ograniczenia są nieuniknione, ponieważ całodobowe monitorowanie ciśnienia tętniczego i biochemiczne monitorowanie leków w tak dużym badaniu klinicznym są niemożliwe.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów z HFpEF i opornym nadciśnieniem tętniczym, wyniki te sugerują, że empagliflozyna może być wartościowym uzupełnieniem terapii, nawet jeśli kontrola ciśnienia tętniczego pozostaje suboptymalna mimo stosowania wielu leków przeciwnadciśnieniowych. Korzyści z leczenia empagliflozyną wykraczają poza kontrolę ciśnienia tętniczego i obejmują zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, poprawę funkcji nerek oraz jakości życia. Szczególnie istotna jest obserwacja, że empagliflozyna zmniejsza częstość występowania pilnych przypadków nadciśnieniowych, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym, którzy są narażeni na wyższe ryzyko nagłych wzrostów ciśnienia tętniczego.

Podsumowanie

Badanie EMPEROR-Preserved objęło 5988 pacjentów z HFpEF, analizując wpływ empagliflozyny w trzech kategoriach nadciśnienia: kontrolowanym, niekontrolowanym i opornym. Wykazano, że oporne nadciśnienie występowało u 23,5% pacjentów i wiązało się z 24% wzrostem ryzyka wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego. Empagliflozyna okazała się skuteczna we wszystkich kategoriach nadciśnienia, zmniejszając częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Lek wykazał również korzystny wpływ na funkcję nerek i jakość życia pacjentów, niezależnie od kategorii nadciśnienia. Szczególnie istotne było zmniejszenie częstości pilnych przypadków nadciśnieniowych o 20-32%. Korzyści z leczenia empagliflozyną wykraczały poza efekt hipotensyjny, a terapia była bezpieczna we wszystkich grupach pacjentów.