Empagliflozyna w CKD: skuteczność niezależnie od etiologii choroby

Czy empagliflozyna działa równie skutecznie w różnych typach chorób nerek?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) pierwotnie opracowano jako leki hipoglikemizujące dla pacjentów z cukrzycą typu 2. Jednak duże badania kliniczne z randomizacją wykazały, że empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna zmniejszają ryzyko złożonych punktów końcowych nerkowych i sercowo-naczyniowych także u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD). Metaanaliza tych badań wykazała 37% redukcję ryzyka (RR 0,63; 95% CI 0,58–0,69) trwałego spadku eGFR o ≥50%, schyłkowej niewydolności nerek (ESKD), utrzymującego się niskiego eGFR (<15 lub <10 mL/min/1,73 m²) lub zgonu z przyczyn nerkowych.

Co szczególnie interesujące, względne korzyści z inhibicji SGLT2 wydają się podobne u pacjentów z cukrzycą i bez niej, mimo osłabionego wpływu na glukozurię w przypadku braku hiperglikemii. Badania EMPA-KIDNEY i DAPA-CKD objęły łącznie 476 przypadków progresji choroby nerek u uczestników z niecukrzycowymi przyczynami CKD i wykazały, że względne efekty inhibicji SGLT2 były podobne w różnych pierwotnych rozpoznaniach nerkowych (P dla heterogeniczności między grupami=0,67).

Jednak dotychczasowe metaanalizy nie przedstawiły szczegółów dotyczących wpływu inhibitorów SGLT2 na nachylenie eGFR (eGFR slope), albuminurię, ciśnienie tętnicze, hospitalizacje ani profil bezpieczeństwa w poszczególnych typach chorób nerek. Takie informacje są kluczowe dla klinicystów i komisji wytycznych przy podejmowaniu decyzji, którym pacjentom oferować inhibitor SGLT2.

Co chcieli osiągnąć badacze w EMPA-KIDNEY?

Badanie EMPA-KIDNEY oceniało skutki empagliflozyny u 6609 pacjentów z CKD, w tym około dwóch trzecich uczestników z niecukrzycową pierwotną chorobą nerek potwierdzoną przez badaczy. Głównym celem obecnej analizy było zbadanie wpływu empagliflozyny na wyniki nerkowe u uczestników z różnymi typami chorób nerek, z wykorzystaniem wrażliwych analiz opartych na nachyleniu eGFR.

Badacze chcieli również dostarczyć informacji o obserwowanych efektach na szeroki zakres innych zebranych wyników – w tym albuminurię, ciśnienie tętnicze, hospitalizacje, zdarzenia sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo stosowania leku. Różne przyczyny CKD mogą mieć odmienną patofizjologię, co teoretycznie mogłoby wpływać na odpowiedź na inhibicję SGLT2, dlatego szczegółowa analiza podgrup była uzasadniona.

Jak zaprojektowano badanie EMPA-KIDNEY?

EMPA-KIDNEY to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone w 241 ośrodkach w 8 krajach. Do badania włączano dorosłych z eGFR (skorygowanym rasowo według wzoru CKD-EPI) ≥20 i <45 mL/min/1,73 m² (niezależnie od poziomu albuminurii) lub z eGFR ≥45 i <90 mL/min/1,73 m² przy współczynniku albumina/kreatynina w moczu (uACR) ≥200 mg/g w wizycie przesiewowej. Pacjenci musieli otrzymywać klinicznie odpowiednią dawkę pojedynczego inhibitora układu renina-angiotensyna (RAS), jeśli było to wskazane i tolerowane.

Kwalifikowali się pacjenci z cukrzycą i bez niej. Jedyną wykluczoną pierwotną chorobą nerek była choroba policystyczna nerek. Wykluczono również osoby otrzymujące co najmniej 45 mg prednizolonu dziennie (lub równoważnik) albo na dożylnej immunosupresji w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Wszyscy uczestnicy przeszli 15-tygodniową fazę wstępną z placebo, po której chętni i kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej empagliflozynę (10 mg raz dziennie doustnie) lub placebo.

Pierwotnym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia złożonego wyniku: progresja choroby nerek lub zgon sercowo-naczyniowy. Progresja choroby nerek obejmowała ESKD (rozpoczęcie dializoterapii podtrzymującej lub przeszczep nerki), trwały spadek eGFR do <10 mL/min/1,73 m², trwały spadek eGFR o ≥40% od wartości wyjściowej lub zgon z przyczyn nerkowych. Termin "trwały" definiowano jako pomiar w dwóch kolejnych zaplanowanych wizytach kontrolnych oddalonych o co najmniej 30 dni lub w ostatniej zaplanowanej wizycie przed zgonem, wycofaniem zgody lub utratą z obserwacji.

Kto brał udział w badaniu?

Między majem 2019 a kwietniem 2021 roku zrandomizowano 6609 uczestników, którzy byli następnie obserwowani przez medianę 2,0 lat (IQR 1,5–2,4 lat). Wstępnie określone grupy pierwotnych chorób nerek obejmowały:

• 2057 (31%) pacjentów z cukrzycową chorobą nerek
• 1445 (22%) z chorobą nadciśnieniową lub naczyniowo-nerkową
• 1669 (25%) z chorobą kłębuszkową
• 1438 (22%) z innymi lub nieznanymi przyczynami

Wśród osób z chorobą kłębuszkową 817 (49%) miało nefropatię IgA, 195 (12%) ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS), a 657 (39%) inne kłębuszkowe zapalenia nerek.

Uczestnicy z chorobą kłębuszkową byli młodsi (średni wiek 54 lata, SD 14) i rzadziej mieli cukrzycę oraz choroby sercowo-naczyniowe niż uczestnicy z innymi przyczynami CKD. Mieli również wyższe średnie eGFR wynoszące 42 (SD 18) mL/min/1,73 m² oraz medianę uACR 700 (IQR 306–1428) mg/g, w porównaniu z ogólną średnią eGFR w badaniu 37 (SD 14) i medianą uACR 329 (IQR 49–1069) mg/g. Wśród pacjentów z chorobą kłębuszkową 1312 (79%) zgłosiło wcześniejszą biopsję nerki, w porównaniu z tylko 7–16% w innych grupach diagnostycznych.

Jak empagliflozyna wpłynęła na progresję choroby nerek?

Przydzielenie do grupy empagliflozyny zmniejszyło ryzyko pierwotnego złożonego punktu końcowego (progresja choroby nerek lub zgon sercowo-naczyniowy) o 28% (HR 0,72; 95% CI 0,64–0,82), z ogólnie podobnymi efektami w czterech głównych kategoriach przyczyn choroby nerek (P dla heterogeniczności=0,56). Spośród 990 pierwotnych wyników, 888 uczestników miało wynik progresji choroby nerek, a 29% redukcja ryzyka tego wyniku (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,81) była również podobna w grupach chorób nerek (P dla heterogeniczności=0,62).

Dalsza eksploracja nie wykazała silnych dowodów heterogeniczności według podtypu choroby kłębuszkowej (P dla heterogeniczności=0,25), ale była ograniczona tylko 30 wynikami u uczestników z FSGS. Ryzyko progresji do ESKD, utrzymującego się eGFR <10 mL/min/1,73 m² lub zgonu nerkowego zostało zmniejszone o 31% (HR 0,69; 95% CI 0,56–0,85), z podobnymi efektami w kategoriach chorób nerek (P dla heterogeniczności=0,85).

Czy empagliflozyna spowalnia spadek funkcji nerek w każdym typie CKD?

Analizy rocznej szybkości zmian eGFR stanowią bardziej czułe podejście do oceny ewentualnych różnic we względnych efektach leczenia między grupami. Zaobserwowano oczekiwany ostry spadek eGFR po rozpoczęciu empagliflozyny, po którym nastąpiło spowolnienie rocznego tempa spadku.

Ogólnie empagliflozyna była związana z wolniejszym spadkiem eGFR, z różnicą między grupami w całkowitym nachyleniu eGFR od randomizacji do ostatniej wizyty kontrolnej wynoszącą -0,75 mL/min/1,73 m²/rok (95% CI -0,54 do -0,96). Gdy wykluczono wczesny ostry spadek, różnica między grupami w eGFR od 2 miesięcy do końca obserwacji (nachylenie przewlekłe) była jeszcze bardziej wyraźna i wynosiła -1,37 (-1,16, -1,59) mL/min/1,73 m²/rok.

Ten efekt na nachylenie przewlekłe reprezentował -50% (-42%, -58%) względną redukcję tempa spadku eGFR. Obejmowało to -59%, -62%, -40% i -42% względnej redukcji przewlekłego tempa spadku eGFR u uczestników odpowiednio z cukrzycową chorobą nerek, chorobą nadciśnieniową/naczyniowo-nerkową, chorobą kłębuszkową i innymi/nieznanymi przyczynami (P dla heterogeniczności między 4 grupami=0,11).

Wśród osób z różnymi podtypami choroby kłębuszkowej względne redukcje przewlekłego tempa spadku eGFR wynosiły -43%, -22% i -41% u uczestników odpowiednio z nefropatią IgA, FSGS i innymi przyczynami choroby kłębuszkowej (P dla heterogeniczności między 3 grupami=0,58). Efekty na roczne tempo spadku eGFR również wydawały się podobne niezależnie od typu cukrzycy, chociaż tylko 68 uczestników miało cukrzycę typu 1.

Jakie inne korzyści kliniczne przynosi empagliflozyna?

W porównaniu z placebo empagliflozyna nie miała istotnego wpływu na kluczowy wtórny złożony punkt końcowy – hospitalizację z powodu niewydolności serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,0% vs 4,6%; HR 0,84; 95% CI 0,67–1,07), z podobnymi efektami niezależnie od pierwotnej choroby nerek (P dla heterogeniczności=1,00).

Ogólnie hospitalizacje z jakiejkolwiek przyczyny były rzadsze u osób przydzielonych do empagliflozyny w porównaniu z placebo (24,8 vs 29,2 hospitalizacji na 100 pacjentolat; HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95). Efekty u osób z cukrzycową chorobą nerek, chorobą nadciśnieniową/naczyniowo-nerkową, chorobą kłębuszkową i innymi/nieznanymi przyczynami były podobne (P dla heterogeniczności=0,23).

Nie było istotnego wpływu na śmiertelność z wszystkich przyczyn między osobami przydzielonymi do empagliflozyny w porównaniu z placebo (2,28 vs 2,58 zgonów na 100 pacjentolat; HR 0,87; 95% CI 0,70–1,08). Podobnie nie było dowodów, że empagliflozyna modyfikuje ryzyko trzeciorzędowego wyniku – poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ogólnie lub według pierwotnej choroby nerek (P dla heterogeniczności=0,73).

Czy empagliflozyna zmniejsza albuminurię i obniża ciśnienie?

Geometryczna średnia (SD) uACR wynosiła 251 (7,6), 110 (7,6), 577 (3,8), 126 (7,4) mg/g u uczestników odpowiednio z cukrzycową chorobą nerek, chorobą nadciśnieniową/naczyniowo-nerkową, chorobą kłębuszkową i innymi/nieznanymi przyczynami. Różnica w geometrycznej średniej (95% CI) uACR między grupami randomizowanymi wynosiła odpowiednio -28% (-34%, -21%), -16% (-25%, -7%), -15% (-24%, -6%) i -14% (-23%, -4%) w tych grupach, z pewnym słabym dowodem, że empagliflozyna bardziej obniżała albuminurię u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek (P dla heterogeniczności=0,05).

Ogólna różnica między grupami w średnim (±SE) skurczowym i rozkurczowym ciśnieniu tętniczym wynosiła -2,6±0,3 mmHg i -0,9±0,2 mmHg. Empagliflozyna wydawała się mieć większy wpływ na obniżenie ciśnienia skurczowego u osób z cukrzycową chorobą nerek (redukcja 4,1 mmHg [-5,3, -2,9]; P dla heterogeniczności=0,02).

Czy empagliflozyna jest bezpieczna w różnych typach CKD?

Ogólnie empagliflozyna nie miała istotnego wpływu na ryzyko poważnego ostrego uszkodzenia nerek (HR 0,78; 95% CI 0,60–1,00), z podobnymi wynikami w czterech głównych kategoriach przyczyn choroby nerek (P dla heterogeniczności=0,28). Ketoacydoza wystąpiła u 6 uczestników przydzielonych do empagliflozyny (w tym u 5 pacjentów na insulinie, z których jeden miał cukrzycę typu 1, i u jednego uczestnika bez cukrzycy) oraz u jednego przydzielonego do placebo (który nie przyjmował otwartego inhibitora SGLT2).

Było 28 vs 19 zdarzeń amputacji kończyn dolnych odpowiednio w grupach empagliflozyny vs placebo (w tym 20 vs 14 amputacji palców). Te dwa wyniki bezpieczeństwa występowały głównie wśród uczestników z cukrzycową chorobą nerek, z zbyt małą liczbą zdarzeń, aby zapewnić wiarygodne oszacowania jakiegokolwiek efektu u uczestników z niecukrzycowymi przyczynami choroby nerek.

Częstość występowania poważnego zakażenia układu moczowego, hiperkaliemii, poważnego lub objawowego odwodnienia, ciężkiej hipoglikemii (głównie u uczestników z cukrzycową chorobą nerek), uszkodzenia wątroby i złamań kości była ogólnie podobna między przydzielonymi grupami leczenia, a wyniki nie były modyfikowane przez pierwotną chorobę nerek.

Dlaczego empagliflozyna działa podobnie w różnych chorobach nerek?

Obserwowane spójne względne efekty empagliflozyny na progresję choroby nerek w szerokim zakresie różnych pierwotnych rozpoznań wspierają koncepcję wspólnych końcowych szlaków progresji CKD. Inhibitory SGLT2 przywracają lub wzmacniają mechanizm sprzężenia zwrotnego kłębuszkowo-cewkowego poprzez zwiększenie napięcia tętniczki doprowadzającej i poprawiają zaburzoną hemodynamikę kłębuszkową.

Klinicznie objawia się to jako ostry spadek eGFR po rozpoczęciu inhibitora SGLT2 (który jest odwracalny po odstawieniu), po którym następuje późniejsze spowolnienie utraty eGFR w dłuższej perspektywie. Zwiększone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i wynikająca z niego hiperfiltracja kłębuszkowa są hipotetyzowane jako wspólne dla wielu postaci CKD, w tym gdy występuje mała liczba nefronów.

Przedstawione wyniki mogą również wskazywać na możliwe wspólne końcowe szlaki napędzane przez patofizjologię w cewkach nerkowych. Inhibitory SGLT2 zmniejszają obciążenie cewek i zużycie tlenu poprzez zmniejszoną reabsorpcję glukozy i sodu, zwiększając zdolność dostarczania tlenu do cewek nerkowych. Może to wyjaśniać większe efekty inhibitorów SGLT2 na progresję choroby nerek niż można by przewidywać na podstawie bardziej skromnych efektów na albuminurię.

Ten mechanizm może również wyjaśniać korzystne efekty na ostre uszkodzenie nerek obserwowane w metaanalizach. Chociaż nie było istotnego wpływu empagliflozyny na ryzyko ostrego uszkodzenia nerek w samym badaniu EMPA-KIDNEY, szacunek punktowy był całkowicie zgodny z 23% redukcją ryzyka w metaanalizach ~90 000 uczestników w 13 dużych badaniach z inhibitorami SGLT2.

Jakie są ograniczenia badania EMPA-KIDNEY?

Analizy wyników sercowo-naczyniowych były ograniczone przez mniejszą niż oczekiwano liczbę zdarzeń, być może z powodu rekrutacji populacji niskiego ryzyka lub trendów w kierunku niższego ryzyka sercowo-naczyniowego. Było to również cechą badania DAPA-CKD, co pozostawia pewną niepewność co do efektów sercowo-naczyniowych inhibitorów SGLT2 u pacjentów z CKD bez cukrzycy.

Ograniczeniem uogólnienia przedstawionych wyników jest wykluczenie pacjentów z policystyczną chorobą nerek lub z przeszczepem nerki. Dane wśród osób z przeszczepem nerki będą dostępne, gdy zostanie opublikowane badanie Renal Lifecycle. Chociaż było szczególnie dużo uczestników z nefropatią IgA, były stosunkowo mniejsze liczby z innymi specyficznymi przyczynami choroby kłębuszkowej i tylko 68 uczestników z cukrzycą typu 1. To ograniczyło moc do bezpośredniej oceny efektów leczenia na zakres wyników w tych mniej zbadanych typach pacjentów.

Innym kluczowym ograniczeniem jest stosunkowo krótki medianowy czas obserwacji. Uczestnicy EMPA-KIDNEY, którzy wyrazili zgodę, weszli w fazę obserwacji po zakończeniu badania, w której uczestnicy będą obserwowani pod kątem pierwotnego wyniku przez co najmniej kolejne 2 lata po zakończeniu leczenia losowo przydzielonym lekiem badanym.

Co oznaczają te wyniki dla codziennej praktyki nefrologicznej?

Wyniki tych analiz z badań EMPA-KIDNEY, DAPA-CKD i innych dużych badań sugerują, że szerokie stosowanie inhibitorów SGLT2 powinno znacząco zmniejszyć przyszłe globalne obciążenie niewydolnością nerek z powodu zarówno cukrzycowych, jak i niecukrzycowych pierwotnych przyczyn choroby nerek. Spójność wyników z tych i innych analiz umożliwia proste wytyczne praktyki klinicznej dla pacjentów z CKD.

Wyniki te są szczególnie ważne dla pacjentów z CKD bez cukrzycy, którzy byli mniej dobrze zbadani w zakończonych badaniach z inhibitorami RAS i antagonistami receptora mineralokortykoidowego, i dla których poważne działania niepożądane inhibitorów SGLT2 wydają się rzadkie. Inhibitory SGLT2 powinny stać się częścią standardu opieki dla wielu pacjentów z CKD – piszą autorzy badania.

EMPA-KIDNEY zostało zaprojektowane, aby zapewnić szeroką generalizowalność wyników. Dostarcza również największą ilość randomizowanych danych na temat stosowania inhibicji SGLT2 obecnie dostępnych dla pacjentów z CKD zagrożonych progresją. Kluczową mocną stroną przedstawionych analiz są eksploracje wykorzystujące szereg statystycznie czułych podejść (tj. analizy nachylenia eGFR), które oceniały efekty leczenia w skali względnej.

Jak można podsumować najważniejsze wnioski z badania?

W szerokiej populacji pacjentów z CKD zagrożonych progresją empagliflozyna bezpiecznie zmniejszyła ryzyko progresji choroby nerek i spadku eGFR z ogólnie podobnymi względnymi efektami u pacjentów pogrupowanych według różnych typów pierwotnej choroby nerek. Lek redukował ryzyko głównego wyniku o 28%, a progresji choroby nerek o 29%, niezależnie od tego, czy przyczyną CKD była cukrzyca, choroby kłębuszkowe, nadciśnienie czy inne schorzenia.

Empagliflozyna spowalniała przewlekły spadek eGFR o 50% względem placebo, przy czym największy efekt zaobserwowano u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek i chorobą nadciśnieniową (redukcje około 60%), ale również istotny u chorych z chorobami kłębuszkowymi (40%). Lek dodatkowo zmniejszał albuminurię (szczególnie w cukrzycowej chorobie nerek – o 28%) i obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe średnio o 2,6 mmHg.

Profil bezpieczeństwa empagliflozyny był korzystny – lek zmniejszał częstość hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny o 14%, nie zwiększając ryzyka poważnego ostrego uszkodzenia nerek. Ketoacydoza i amputacje kończyn dolnych występowały rzadko i głównie u pacjentów z cukrzycą. Te wyniki wspierają koncepcję wspólnych mechanizmów progresji CKD i uzasadniają szerokie stosowanie inhibitorów SGLT2 jako standardu opieki w tej populacji pacjentów.