Empagliflozyna: przełom w leczeniu niewydolności serca

Empagliflozyna: Nowa era w terapii niewydolności serca?

Empagliflozyna istotnie zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca, wykazując jednocześnie korzystny wpływ na śmiertelność sercowo-naczyniową – wynika z nowej metaanalizy pięciu randomizowanych badań klinicznych. Analizie poddano dane obejmujące ponad 23 tysiące pacjentów, dostarczając lekarzom kompleksowej oceny skuteczności tego leku w różnych populacjach kardiologicznych.

Niewydolność serca stanowi poważny globalny problem zdrowotny, dotykając ponad 64 miliony osób i będąc główną przyczyną hospitalizacji oraz wysokich wskaźników ponownych przyjęć do szpitala. Pomimo postępów terapeutycznych, rokowanie w tej jednostce chorobowej pozostaje niekorzystne, zwłaszcza u pacjentów z nawracającymi hospitalizacjami lub współistniejącymi schorzeniami takimi jak cukrzyca i przewlekła choroba nerek. W tym kontekście, identyfikacja skutecznych interwencji wpływających na kluczowe punkty końcowe – śmiertelność sercowo-naczyniową i hospitalizacje z powodu niewydolności serca (HHF) – ma fundamentalne znaczenie kliniczne.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), pierwotnie opracowane jako leki przeciwcukrzycowe, wykazują znaczące korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe wykraczające poza obniżanie poziomu glukozy. Empagliflozyna wyłoniła się jako wiodący przedstawiciel tej klasy, z przełomowymi badaniami demonstrującymi jej potencjał w modyfikacji przebiegu klinicznego chorób układu sercowo-naczyniowego. Mechanizmy działania empagliflozyny obejmują zwiększenie wydalania sodu i moczu (natriureza i diureza osmotyczna), redukcję objętości osocza, poprawę energetyki mięśnia sercowego oraz działanie przeciwzapalne – efekty korzystne nawet u pacjentów bez cukrzycy.

Jakie badania potwierdzają skuteczność empagliflozyny?

Autorzy metaanalizy przeanalizowali dane z pięciu randomizowanych badań klinicznych: EMPEROR-Reduced (pacjenci z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, HFrEF), EMPA-TROPISM (pacjenci bez cukrzycy z HFrEF), EMPA-REG OUTCOME (pacjenci z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym), EMPEROR-Preserved (pacjenci z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, HFpEF) oraz EMPACT-MI (pacjenci po ostrym zawale mięśnia sercowego z dysfunkcją lewej komory). Łącznie analizą objęto 23 344 pacjentów, z których 12 849 otrzymywało empagliflozynę, a 10 495 placebo.

Metodologia badania opierała się na kompleksowym przeglądzie literatury w bazach PubMed, Embase, Scopus i Google Scholar od początku istnienia baz danych do marca 2025 roku. Strategia wyszukiwania obejmowała zastosowanie terminów MeSH (Medical Subject Headings) i operatorów Boole’a. Badacze zastosowali rygorystyczne kryteria włączenia, uwzględniając randomizowane badania kliniczne oceniające wpływ empagliflozyny na śmiertelność sercowo-naczyniową i HHF u dorosłych pacjentów z lub zagrożonych chorobami układu sercowo-naczyniowego. Jakość metodologiczna włączonych badań została oceniona przy użyciu narzędzia Cochrane Risk of Bias 2.0, przy czym cztery z pięciu badań oceniono jako mające niskie ryzyko błędu systematycznego.

Czy empagliflozyna poprawia wyniki kliniczne pacjentów?

W odniesieniu do śmiertelności sercowo-naczyniowej, metaanaliza wykazała statystycznie istotną redukcję ryzyka o 14% (HR 0,86; 95% CI: 0,78-0,96). Efekt ten był w dużej mierze napędzany przez badanie EMPA-REG OUTCOME, które wykazało znaczącą redukcję zgonów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym (HR 0,62; 95% CI: 0,49-0,77). Pozostałe badania, w tym EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved i EMPACT-MI, wykazywały podobne trendy, choć indywidualnie nie osiągnęły istotności statystycznej. Należy jednak zauważyć znaczną heterogeniczność między badaniami (I²=73%), co skłoniło badaczy do zastosowania modelu efektów losowych.

Szczególnie przekonujące wyniki uzyskano w zakresie redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Empagliflozyna konsekwentnie zmniejszała ryzyko HHF we wszystkich analizowanych badaniach, z łącznym HR wynoszącym 0,70 (95% CI: 0,64-0,77), wskazującym na 30% względne zmniejszenie ryzyka. Co istotne, w tej analizie nie zaobserwowano heterogeniczności (I²=0%), co wspiera wiarygodność tego wyniku. W badaniu EMPEROR-Reduced hospitalizacje z powodu HF wystąpiły u 10,03% pacjentów w grupie empagliflozyny w porównaniu do 14,25% w grupie placebo (HR 0,69; 95% CI: 0,59-0,81). Podobne redukcje zaobserwowano w badaniach EMPA-REG OUTCOME (2,7% vs 4,1%; HR 0,65), EMPEROR-Preserved (8,6% vs 11,8%; HR 0,71) i EMPACT-MI (3,6% vs 4,7%; HR 0,77).

Przeprowadzono również analizę wrażliwości uwzględniającą badanie EMPA-TROPISM, które charakteryzowało się zerową liczbą zdarzeń w grupie leczonej empagliflozyną. Po zastosowaniu korekty ciągłości, wyniki pozostały podobne – zbiorczy HR dla śmiertelności sercowo-naczyniowej wynosił 0,86 (95% CI: 0,78-0,95) przy znacznej heterogeniczności (I²=66%), a dla HHF 0,70 (95% CI: 0,64-0,77) bez heterogeniczności (I²=0%). Potwierdza to solidność pierwotnej analizy i wskazuje, że włączenie mniejszego badania nie zmieniło zasadniczo ogólnych wniosków.

Jakie są dalsze implikacje i ograniczenia stosowania leku?

Istotnym wnioskiem płynącym z analizy jest fakt, że empagliflozyna zapewnia korzyści sercowo-naczyniowe również u pacjentów bez cukrzycy. Badanie EMPA-TROPISM, które obejmowało wyłącznie pacjentów bez cukrzycy z HFrEF, wykazało znaczącą poprawę w zakresie remodelingu lewej komory, szczytowego poboru tlenu (VO₂) i poziomów N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu do placebo. Potwierdza to hipotezę, że korzyści z empagliflozyny wykraczają poza kontrolę glikemii i obejmują bezpośrednie efekty sercowo-naczyniowe, szczególnie w niewydolności serca.

Jednym z najbardziej spójnych ustaleń była znacząca redukcja hospitalizacji związanych z niewydolnością serca. Ten wynik jest szczególnie istotny, ponieważ leczenie niewydolności serca, zwłaszcza gdy pacjenci mają HFpEF, historycznie stanowiło wyzwanie. Pacjenci z HFpEF mają obecnie ograniczone opcje terapeutyczne, a empagliflozyna oferuje obiecujące nowe podejście terapeutyczne.

Pomimo tych pozytywnych wyników, zaobserwowano pewną zmienność w rezultatach, szczególnie w odniesieniu do śmiertelności sercowo-naczyniowej. Istotna heterogeniczność w analizie śmiertelności sercowo-naczyniowej (I²=73%) prawdopodobnie odzwierciedla kliniczne i metodologiczne różnice między włączonymi badaniami, w tym różnice w populacjach pacjentów (fenotyp niewydolności serca i status cukrzycowy), projektach badań, czasie obserwacji i definicjach punktów końcowych. Wyniki te są zgodne z rezultatami obserwowanymi dla dapagliflozyny, innego inhibitora SGLT2, który również wykazał zmniejszenie hospitalizacji z powodu niewydolności serca i korzyści sercowo-naczyniowe w badaniach takich jak DAPA-HF i DELIVER, co sugeruje potencjalny efekt klasowy.

Wcześniejsze badania na dużą skalę sugerują również, że lek stwarza minimalne ryzyko poważnych działań niepożądanych, takich jak kwasica ketonowa czy uszkodzenie nerek, co czyni go bezpiecznym do długotrwałego stosowania. Badanie EMPA-REG OUTCOME nie wykazało istotnego wzrostu kwasicy ketonowej ani ostrego uszkodzenia nerek w porównaniu z placebo, nawet wśród pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek. Podobne wyniki dotyczące bezpieczeństwa stwierdzono w innych dużych badaniach, takich jak EMPEROR-Reduced i EMPEROR-Preserved.

Ograniczenia metaanalizy obejmują brak szczegółowych danych na poziomie pacjenta, co ogranicza możliwość głębszych analiz podgrup, które mogłyby dostarczyć informacji o konkretnych populacjach mogących odnieść największe korzyści z empagliflozyny. Ponadto, potencjalne błędy publikacyjne mogły wpłynąć na wyniki. Dodatkowo, istniały niespójności w sposobie raportowania wyników badań w różnych badaniach, co potencjalnie wpływało na porównywalność wyników. Co więcej, czas obserwacji różnił się między badaniami, co ogranicza możliwość pełnej oceny długoterminowych efektów i profili bezpieczeństwa. Wreszcie, heterogeniczność w demografii pacjentów i charakterystyce wyjściowej w badaniach mogła przyczynić się do zmienności wyników, utrudniając szerokie uogólnianie wniosków. Również badanie EMPACT-MI, choć obiecujące, miało umiarkowane ryzyko błędu ze względu na projekt otwarty i stosunkowo krótki, sześciomiesięczny okres obserwacji, co ogranicza siłę jego długoterminowych wyników sercowo-naczyniowych.

Obecne dowody najsilniej wspierają stosowanie empagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca, zarówno ze zmniejszoną, jak i zachowaną frakcją wyrzutową, i/lub cukrzycą typu 2. Przyszłe badania powinny priorytetowo traktować długoterminową obserwację i oceniać wpływ empagliflozyny w bardziej zróżnicowanych populacjach, w tym u osób z zachowaną frakcją wyrzutową bez cukrzycy lub z przewlekłą chorobą nerek, aby kierować szerszym zastosowaniem klinicznym i lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw jej działania kardioprotekcyjnego. Wśród przyszłych kierunków, pilnie potrzebne są długoterminowe badania obserwacyjne oceniające twarde punkty końcowe, takie jak udar, śmiertelność i pogorszenie funkcji nerek. Dodatkowo, oceny jakości życia i badania w niedostatecznie reprezentowanych grupach, takich jak pacjenci z zachowaną frakcją wyrzutową bez cukrzycy, powinny być priorytetem w celu optymalizacji zindywidualizowanej terapii.

Podsumowanie

Metaanaliza pięciu randomizowanych badań klinicznych, obejmująca ponad 23 tysiące pacjentów, dostarczyła przekonujących dowodów na skuteczność empagliflozyny w terapii niewydolności serca. Lek ten, należący do grupy inhibitorów SGLT2, wykazał 30-procentową redukcję ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz 14-procentowe zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej. Szczególnie istotne jest to, że korzyści terapeutyczne obserwowano zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez niej, oraz u osób z różnymi typami niewydolności serca. Empagliflozyna wykazała korzystny profil bezpieczeństwa, z minimalnym ryzykiem poważnych działań niepożądanych. Ograniczenia badania obejmowały brak szczegółowych danych na poziomie pacjenta oraz różnice w czasie obserwacji między badaniami. Wyniki sugerują, że empagliflozyna może stanowić przełom w leczeniu niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ograniczonymi opcjami terapeutycznymi.