Empagliflozyna po zawale – nowe odkrycia w badaniu EMPACT-MI

Jakie są innowacyjne wyniki badania EMPACT-MI?

Empagliflozyna po zawale serca wykazuje działanie nefroprotekcyjne i zmniejsza ryzyko niewydolności serca niezależnie od wyjściowej funkcji nerek – wyniki badania EMPACT-MI pokazują korzyści z wczesnego włączenia leku u pacjentów po ostrym incydencie wieńcowym.

Pacjenci po ostrym zawale mięśnia sercowego (MI) często zmagają się z zaburzeniami funkcji nerek – około 40% cierpi na przewlekłą chorobę nerek (CKD) i ma wysokie ryzyko ostrej niewydolności serca. Badanie EMPACT-MI (Study to Evaluate the Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients with Acute Myocardial Infarction) dostarczyło nowych danych o skuteczności i bezpieczeństwie inhibitora SGLT2 u tych pacjentów, szczególnie w kontekście funkcji nerek.

Dotychczasowe dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów SGLT2 u pacjentów z ostrym zawałem serca i różnym stopniem dysfunkcji nerek były ograniczone. DAPA-MI było jedynym innym badaniem oceniającym tę grupę leków u pacjentów z ostrym zawałem, ale miało ograniczoną liczbę uczestników z dysfunkcją nerek i nie oceniało wyników nerkowych. Badacze EMPACT-MI postawili sobie trzy kluczowe pytania: czy wczesne włączenie empagliflozyny po ostrym zawale wpływa na funkcję nerek, czy empagliflozyna poprawia wyniki związane z niewydolnością serca niezależnie od wyjściowej funkcji nerek oraz czy terapia jest bezpieczna w okresie okołozawałowym.

Jak empagliflozyna wpływa na funkcję nerek po zawale?

Badanie EMPACT-MI objęło 6522 pacjentów (średni wiek 63,6 lat, 24,9% kobiet), z których 3260 przydzielono do grupy empagliflozyny, a 3262 do grupy placebo. Mediana czasu od zawału do randomizacji wynosiła 5 dni, a mediana czasu obserwacji – 17,9 miesiąca. Średni wyjściowy eGFR (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej) wynosił 76,1 ml/min/1,73 m². W badanej populacji 27,6% pacjentów miało eGFR ≥90 ml/min/1,73 m², 50,0% eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m², 21,5% eGFR ≥30 do <60 ml/min/1,73 m², a 0,9% eGFR <30 ml/min/1,73 m². Większość pacjentów (74,3%) miała zawał z uniesieniem odcinka ST (STEMI), a 89,3% przeszło rewaskularyzację. Dodatkowo 28,9% pacjentów otrzymało dodatkową dawkę kontrastu poza koronarografią lub zabiegiem rewaskularyzacji.

Analiza charakterystyki pacjentów według kategorii eGFR wykazała, że pacjenci z niższym eGFR byli starsi, częściej byli to kobiety, częściej mieli zawał bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), rzadziej przechodzili rewaskularyzację i częściej mieli objawy zastoju wymagające leczenia. Pacjenci z eGFR <30 ml/min/1,73 m² charakteryzowali się znacznie wyższym poziomem NT-proBNP (mediana 6280 pg/ml w porównaniu do 1540 pg/ml u pacjentów z eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²).

Interesujący jest fakt, że podczas hospitalizacji indeksowej znaczny odsetek pacjentów rozpoczynał nowe terapie: 59,8% w grupie empagliflozyny i 58,6% w grupie placebo włączono leki z grupy ACEi/ARB/ARNi, około 44% w obu grupach rozpoczęło terapię antagonistami receptora mineralokortykoidowego (MRA), a 36,3% i 33,0% odpowiednio – diuretyki pętlowe. W momencie randomizacji 72,5% pacjentów przyjmowało ACEi/ARB/ARNi, 39,5% MRA i 33,9% diuretyki pętlowe. Do czasu wypisu odsetki te wzrosły odpowiednio do 82,5%, 47,8% i 38,3%.

W podgrupie pacjentów z długoterminowym monitorowaniem eGFR (1152 osoby, 17,7% całej populacji) zaobserwowano ciekawy wzorzec zmian funkcji nerek. Dwa tygodnie po randomizacji w obu grupach wystąpił podobny początkowy spadek eGFR (o 4,8 ml/min/1,73 m² w grupie empagliflozyny i o 3,7 ml/min/1,73 m² w grupie placebo). “Ten początkowy spadek eGFR obserwowany po 2 tygodniach był porównywalny między empagliflozyną a placebo wśród pacjentów leczonych terapią ACEi/ARB/ARNi, MRA lub diuretykami pętlowymi” – zauważają autorzy badania.

Co istotne, po 3 miesiącach zaobserwowano poprawę eGFR w obu grupach, jednak w dalszej obserwacji eGFR poprawiał się dalej w grupie empagliflozyny, podczas gdy w grupie placebo następował spadek. Po 24 miesiącach pacjenci otrzymujący empagliflozynę mieli eGFR podobny do wartości wyjściowej (zmiana o -0,1 ml/min/1,73 m²), podczas gdy w grupie placebo zanotowano spadek o 4,1 ml/min/1,73 m². Różnica między grupami wynosiła 4,1 ml/min/1,73 m² (95% CI 0,9-7,3; p=0,01), co wskazuje na ochronny wpływ empagliflozyny na funkcję nerek. Efekt ten był niezależny od wyjściowego eGFR oraz stosowania terapii ACEi/ARB/ARNi, MRA czy diuretyków.

Jakie korzyści sercowo-naczyniowe przynosi empagliflozyna?

Wśród podgrup wyniki były spójne zarówno u pacjentów z wyjściowym eGFR <60 ml/min/1,73 m² jak i ≥60 ml/min/1,73 m² (p_interakcji=0,36). Początkowy spadek eGFR z empagliflozyną i placebo zaobserwowano u pacjentów z eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², ale nie wśród osób z eGFR <60 ml/min/1,73 m².

W zakresie złożonego punktu końcowego obejmującego ostre uszkodzenie nerek (AKI), przewlekłą terapię nerkozastępczą, przeszczep nerki lub zgon nerkowy, pacjenci w grupie empagliflozyny mieli liczbowo niższy wskaźnik (0,71 vs 1,04 zdarzeń na 100 pacjentolat; HR=0,73), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,17). Podobny wzorzec zaobserwowano dla samego AKI (0,71 vs 0,99 zdarzeń na 100 pacjentolat; HR=0,76, p=0,24).

Jeśli chodzi o wyniki związane z niewydolnością serca, złożony punkt końcowy obejmujący hospitalizację z powodu niewydolności serca lub śmiertelność ogólną miał podobny wskaźnik w grupach empagliflozyny i placebo (HR=0,90, 95% CI 0,76-1,06, p=0,21), z liczbowo niższym wskaźnikiem w grupie empagliflozyny, choć różnica nie była istotna statystycznie. Wyniki te były jednak spójne niezależnie od wyjściowego eGFR.

Empagliflozyna znacząco zmniejszyła całkowitą liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca – 118 zdarzeń (2,4 na 100 pacjentolat) w porównaniu do 153 zdarzeń (3,6 na 100 pacjentolat) w grupie placebo (RR=0,67; p=0,006). Efekt ten był spójny niezależnie od wyjściowej funkcji nerek (p_interakcji=0,50).

Pacjenci otrzymujący empagliflozynę mieli również niższy wskaźnik zdarzeń niepożądanych związanych z niewydolnością serca lub zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (396 zdarzeń, 8,9 na 100 pacjentolat) w porównaniu z placebo (532 zdarzenia, 11,3 na 100 pacjentolat; RR=0,79; p=0,03). “Empagliflozyna konsekwentnie zmniejszała całkowitą liczbę zdarzeń niepożądanych związanych z niewydolnością serca lub zgonów z jakiejkolwiek przyczyny niezależnie od wyjściowej grupy eGFR” – podkreślają badacze. Efekt ten był widoczny we wszystkich kategoriach eGFR: ≥90 ml/min/1,73 m² (RR=0,51), ≥60 do <90 ml/min/1,73 m² (RR=0,97), ≥30 do <60 ml/min/1,73 m² (RR=0,75) i <30 ml/min/1,73 m² (RR=0,46), bez istotnej interakcji między leczeniem a wyjściową grupą eGFR (p_interakcji=0,30).

Obserwowana redukcja była głównie spowodowana zmniejszeniem zdarzeń niepożądanych związanych z niewydolnością serca (227 vs 354 zdarzenia, 3,9 vs 6,2 zdarzeń na 100 pacjentolat; RR=0,63, p<0,0001), ponieważ nie zaobserwowano redukcji śmiertelności ogólnej (169 vs 178 zdarzeń, 3,6 vs 3,8 zdarzeń na 100 pacjentolat; HR=0,96, p=0,73). Oba te punkty końcowe miały spójne wyniki niezależnie od wyjściowej grupy eGFR (p_interakcji=0,12 i p_interakcji=0,89).

Czy profil bezpieczeństwa empagliflozyny przemawia na jej korzyść?

Szczególnie istotne są dane dotyczące bezpieczeństwa wczesnego włączania empagliflozyny po zawale. Podobny odsetek zdarzeń niepożądanych w ciągu 30 dni od pierwszego przyjęcia leku zaobserwowano w grupie empagliflozyny (10,2%) i placebo (10,1%). Wynik ten był spójny niezależnie od wyjściowego eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² (9,5% vs 8,7%) i <60 ml/min/1,73 m² (13,0% vs 14,9%), wyjściowego ciśnienia skurczowego krwi <110 mmHg (13,0% vs 14,1%), 110-<130 mmHg (9,4% vs 10,0%) i ≥130 mmHg (9,5% vs 7,4%), stosowania ACEi/ARB/ARNi (9,8% vs 9,6%), MRA (11,0% vs 9,9%) i diuretyków pętlowych (12,6% vs 12,2%).

Częstość poszczególnych zdarzeń niepożądanych w ciągu 30 dni po pierwszym przyjęciu leku była podobna między grupami i ogólnie niska, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (8,3% vs 8,5%), zdarzeń prowadzących do trwałego przerwania leczenia (1,6% vs 1,3%), ostrej niewydolności nerek (0,7% vs 0,8%), uszkodzenia nerek wywołanego kontrastem (0,2% vs 0,3%), niedoboru objętości (0,5% vs 0,3%) i niedociśnienia (0,5% vs 0,3%). Wyniki były spójne wśród wspomnianych podgrup oraz w podgrupach bez stosowania, wcześniejszego stosowania i nowego wprowadzenia ACEi/ARB/ARNi, MRA i diuretyków pętlowych podczas hospitalizacji indeksowej.

Warto zauważyć, że w podgrupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z niższym eGFR (<60 ml/min/1,73 m²) i niższym wyjściowym ciśnieniem skurczowym (<110 mmHg), zaobserwowano wyższe wskaźniki ciężkich zdarzeń niepożądanych i ostrej niewydolności nerek w ciągu 30 dni po pierwszym przyjęciu leku w obu grupach. Jednak nawet w tych podgrupach częstość tych zdarzeń była liczbowo niższa w grupie empagliflozyny.

Ogólnie częstość występowania jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych w całym okresie badania była podobna zarówno w grupie empagliflozyny, jak i placebo (27,6% vs 27,3%), podobnie jak w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (23,7% vs 24,7%). Dodatkowo wskaźniki jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych wykazywały tendencję wzrostową wraz z niższym wyjściowym eGFR, choć konsekwentnie w obu ramionach leczenia. Co istotne, wskaźniki ostrej niewydolności nerek były ogólnie liczbowo niższe w grupie empagliflozyny.

Jakie znaczenie mają wyniki badania dla praktyki klinicznej?

Wyniki badania EMPACT-MI mają istotne implikacje kliniczne. “W praktyce klinicznej lekarze mogą obawiać się rozpoczęcia stosowania inhibitorów SGLT2 z powodu ostrego zmniejszenia eGFR, ponieważ pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego stanowią wrażliwą populację ze względu na wysokie wskaźniki ekspozycji na środki kontrastowe i AKI” – zauważają autorzy. “Jednak to badanie pokazuje, że ostry efekt leczenia empagliflozyną na eGFR był podobny do placebo. Po początkowym spadku eGFR w 2. tygodniu, eGFR całkowicie powrócił do normy u pacjentów w grupie empagliflozyny; w perspektywie długoterminowej zmniejszył się u pacjentów w grupie placebo”.

Badacze podkreślają, że początkowa zmiana eGFR obserwowana wcześniej przy stosowaniu inhibitorów SGLT2 ma charakter hemodynamiczny i dlatego nie jest szkodliwa w perspektywie długoterminowej. Działanie nefroprotekcyjne inhibitorów SGLT2 wykazano w innych populacjach, ale nie wcześniej wśród pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. W ogólnej populacji spadek funkcji nerek jest częstszy wśród pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi; zatem stabilność eGFR obserwowana w tym badaniu przy stosowaniu empagliflozyny dodatkowo wspiera stosowanie tej terapii w tej populacji.

Chociaż inhibitory SGLT2 są znane z redukcji zdarzeń niewydolności serca u pacjentów z CKD, niewydolnością serca lub cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, EMPACT-MI było pierwszym badaniem, które wykazało korzyść w redukcji ryzyka niewydolności serca u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. To badanie poszerza te dane, demonstrując, że korzyść w zakresie niewydolności serca jest spójna na różnych poziomach wyjściowej funkcji nerek. Co istotne, pacjenci z CKD są szczególnie narażeni na niewydolność serca; zatem terapie zmniejszające to obciążenie mogą mieć istotny wpływ.

Badanie wykazało również wysokie wskaźniki inicjacji kluczowych terapii, takich jak ACEi/ARB/ARNi, MRA lub diuretyki pętlowe podczas hospitalizacji z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego. Niezależnie od tego, zdarzenia niepożądane były porównywalne wśród osób stosujących wyjściowo ACEi/ARB/ARNi, MRA lub diuretyki pętlowe oraz wśród pacjentów rozpoczynających te terapie.

Należy zwrócić uwagę na pewne ograniczenia analizy. Długoterminowe dane dotyczące eGFR były dostępne tylko dla pacjentów z wybranych krajów (Bułgaria, Niemcy, Węgry i Serbia). Ponadto liczba pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m² była niewielka, a badanie EMPACT-MI nie miało wystarczającej mocy dla oceny wyników nerkowych. Badanie obejmowało tylko pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i nowo rozwiniętą frakcją wyrzutową lewej komory poniżej 45% lub objawami zastoju wymagającymi leczenia. Ponieważ nie zbierano stosunku albuminy do kreatyniny w moczu na początku badania ani po randomizacji, nie można było przedstawić danych wyjściowych dla tego biomarkera ani przeprowadzić analiz zmian tego biomarkera.

Podsumowując, empagliflozyna wykazała korzystne działanie nefroprotekcyjne poprzez zmniejszenie spadku eGFR u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego. Lek zmniejszył również częstość zdarzeń związanych z niewydolnością serca, a efekty te były spójne niezależnie od wyjściowej funkcji nerek. Co istotne, włączenie empagliflozyny krótko po ostrym zawale mięśnia sercowego było bezpieczne, z podobnymi wskaźnikami zdarzeń niepożądanych w grupach empagliflozyny i placebo, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek, ciśnienia krwi czy stosowania istotnych klinicznie terapii towarzyszących. Korzyści sercowo-naczyniowo-nerkowe i bezpieczeństwo empagliflozyny były spójne niezależnie od wyjściowej funkcji nerek.

Podsumowanie

Badanie EMPACT-MI, obejmujące 6522 pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego, dostarczyło istotnych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo empagliflozyny. Wykazano, że lek ma działanie nefroprotekcyjne, stabilizując funkcję nerek w perspektywie długoterminowej, w przeciwieństwie do grupy placebo, gdzie zaobserwowano pogorszenie funkcji nerek. Empagliflozyna znacząco zmniejszyła całkowitą liczbę hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 33% oraz zredukowano liczbę zdarzeń niepożądanych związanych z niewydolnością serca o 37%. Efekty te były spójne niezależnie od wyjściowej funkcji nerek. Profil bezpieczeństwa empagliflozyny okazał się korzystny, z podobną częstością zdarzeń niepożądanych jak w grupie placebo, nawet u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań. Wyniki badania wspierają wczesne włączanie empagliflozyny po ostrym zawale mięśnia sercowego, pokazując jej skuteczność w ochronie funkcji nerek i zapobieganiu niewydolności serca.