Empagliflozyna – nowe mechanizmy działania w HFpEF i T2DM

Empagliflozyna w świetle wyzwań HFpEF i T2DM?

Empagliflozyna poprawia rezerwy sercowe u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową i cukrzycą typu 2 – nowe mechanizmy działania

Niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) stanowi ponad połowę wszystkich przypadków niewydolności serca i wiąże się ze znaczną chorobowością, śmiertelnością oraz ograniczonymi opcjami terapeutycznymi. Coraz więcej dowodów wskazuje, że zapalenie mikrokrążenia wieńcowego wywołane stresem metabolicznym, głównie otyłością i cukrzycą typu 2 (T2DM), może odgrywać kluczową rolę w patogenezie HFpEF. Cukrzyca typu 2 jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju HFpEF, a współistnienie tych stanów wiąże się z gorszymi wynikami klinicznymi.

T2DM przyczynia się do rozwoju HFpEF poprzez choroby współistniejące, takie jak choroba wieńcowa i nadciśnienie tętnicze, a także bezpośrednio poprzez kardiomiopatię cukrzycową i jej mechanizmy metaboliczne, prowadzące do dysfunkcji śródbłonka, stresu oksydacyjnego, zmniejszonej biodostępności tlenku azotu, przebudowy koncentrycznej lewej komory, włóknienia śródmiąższowego i dysfunkcji rozkurczowej.

Główną kliniczną manifestacją HFpEF jest nietolerancja wysiłku, która prowadzi do upośledzenia funkcjonowania fizycznego i gorszej jakości życia. Problem ten jest szczególnie istotny u pacjentów z HFpEF i T2DM ze względu na współistniejącą otyłość, choroby neurologiczne i mięśniowo-szkieletowe, takie jak neuropatia obwodowa, oraz nieprawidłowy metabolizm glukozy ze zwiększoną sztywnością naczyń w sercu i płucach.

Czy empagliflozyna to przełom w badaniach klinicznych?

Naukowcy z Instytutu Kardiologii Klinicznej przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie, które jako pierwsze wykazało, że empagliflozyna znacząco poprawia rezerwy sercowe u pacjentów z T2DM i HFpEF, co może wyjaśniać korzystne efekty kliniczne obserwowane w dużych badaniach klinicznych.

“Choć badania kliniczne ustaliły korzyści prognostyczne inhibitorów SGLT2 u pacjentów z cukrzycą i HFpEF, podstawowe mechanizmy tego działania nie są w pełni zrozumiane” – piszą autorzy badania.

Badanie objęło 70 pacjentów z T2DM i HFpEF, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej empagliflozynę (10 mg dziennie) lub do grupy kontrolnej (konwencjonalna terapia przeciwcukrzycowa bez inhibitorów SGLT2) przez okres 6 miesięcy. Pacjenci musieli być w stabilnym stanie, otrzymywać niezmienioną terapię przeciwcukrzycową przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania, a podstawowa terapia kardiologiczna musiała być stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją i w okresie obserwacji.

Głównym punktem końcowym była zmiana dystansu w 6-minutowym teście marszu (6MWTD), a drugorzędowe cele obejmowały zmiany w czasie trwania wysiłku na ergometrze rowerowym, indeksie objętości lewego przedsionka, stosunku E/e’ w spoczynku i podczas wysiłku, rezerwach sercowych (rozkurczowej, zbiornikowej i kurczliwej lewego przedsionka, kurczliwej lewej komory, kurczliwej prawej komory i chronotropowej) oraz biomarkerach we krwi.

Jak zmieniają się parametry serca przy leczeniu empagliflozyną?

Po 6 miesiącach terapii, 6MWTD zwiększył się o 16 m w grupie empagliflozyny, ale tylko o 3 m w grupie kontrolnej (p=0,033). Czas trwania wysiłku na rowerze wzrósł o 66 sekund w grupie empagliflozyny i tylko o 7 sekund w grupie kontrolnej (p=0,002). Zaobserwowano również poprawę jakości życia mierzonej kwestionariuszem Minnesota Living with Heart Failure (MLHFQ) tylko w grupie empagliflozyny.

Co szczególnie istotne, badanie wykazało, że empagliflozyna znacząco zmniejsza ciśnienie napełniania lewej komory, co jest kluczowym mechanicznym czynnikiem w HFpEF. Wskaźnik E/e’ (odzwierciedlający ciśnienie napełniania lewej komory) zmniejszył się średnio o 1,4 w grupie empagliflozyny, podczas gdy w grupie kontrolnej nie zaobserwowano istotnych zmian. Wykryto umiarkowaną, ale znaczącą korelację między zmianą wskaźnika E/e’ a poprawą 6MWTD (r=-0,38; p=0,024), co podkreśla znaczenie redukcji ciśnienia napełniania lewej komory dla poprawy funkcjonalnej u pacjentów z HFpEF.

Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej komory w grupie leczonej empagliflozyną towarzyszyła znacząca poprawa funkcjonalnych zmiennych lewej komory serca, a mianowicie wzrost prędkości e’ (odzwierciedlającej aktywną relaksację lewej komory) i podłużnego odkształcenia lewego przedsionka w fazie zbiornikowej (LASr). W przeciwieństwie do tego, te dwie zmienne pozostały niezmienione w grupie kontrolnej, co skutkowało znaczącą różnicą między grupami.

Czy poprawa biomarkerów i funkcji serca przekłada się na wyniki kliniczne?

Autorzy badania jako pierwsi wykazali również, że empagliflozyna poprawia kluczowe rezerwy sercowe, w tym rezerwę diastoliczną (poprawa zwiększenia prędkości e’ podczas wysiłku), rezerwę przedsionka lewego (zwiększenie odkształcenia przedsionka lewego w fazie zbiornikowej – LASr) oraz rezerwę chronotropową (zwiększenie przyrostu częstości akcji serca podczas wysiłku).

“Nasze badanie dostarcza mechanistycznego wyjaśnienia, dlaczego inhibitory SGLT2 przynoszą korzyści w dużych badaniach klinicznych u pacjentów z HFpEF. Poprawa rezerw sercowych, szczególnie diastolicznej i przedsionkowej, ma kluczowe znaczenie dla zwiększenia tolerancji wysiłku w tej populacji pacjentów” – komentują badacze.

Interesującym odkryciem było to, że wyjściowy czas trwania wysiłku korelował ze wzrostem prędkości mitralnej e’ podczas wysiłku (czyli rezerwą diastoliczną, r=0,30, p=0,017), ale nie ze wzrostem spoczynkowej prędkości e’ (r=0,11, p=0,36), co może wskazywać na większe znaczenie rezerwy diastolicznej niż relaksacji lewej komory w spoczynku dla nietolerancji wysiłku u pacjentów z HFpEF.

Badanie wykazało również korzystny wpływ empagliflozyny na biomarkery. Poziom NT-proBNP nie zwiększył się znacząco w grupie empagliflozyny, podczas gdy w grupie kontrolnej zaobserwowano istotny wzrost, co skutkowało znaczącą różnicą między grupami (p=0,038). Co ciekawe, leczenie empagliflozyną u pacjentów z wyższym poziomem NT-proBNP na początku badania (>mediany) wiązało się ze znaczącym spadkiem poziomów NT-proBNP (p=0,045).

Zmiany w poziomach NT-proBNP pod wpływem empagliflozyny były również związane ze zmianami w poziomach ST2 (r=0,40, p=0,017) i hsCRP (r=0,59, p<0,001), szczególnie u pacjentów z poziomami hsCRP powyżej mediany (r=0,74, p<0,001). W porównaniu z leczeniem kontrolnym, leczenie empagliflozyną było również związane ze znaczącym spadkiem poziomu profibrotycznego biomarkera sST2 i tendencją do redukcji poziomu biomarkera zapalnego hsCRP.

Autorzy badania zaobserwowali również poprawę funkcji prawej komory i sprzężenia prawej komory z tętnicą płucną. Po 6 miesiącach w grupie empagliflozyny nastąpił wzrost TAPSE (wskaźnika funkcji skurczowej prawej komory) o 0,12 cm, podczas gdy w grupie kontrolnej nastąpił spadek o 0,10 cm, co skutkowało znaczącą różnicą między grupami (p<0,001). Znacząca różnica między grupami w PASP i TAPSE skutkowała znaczącą różnicą między grupami w stosunku TAPSE do PASP jako wskaźniku sprzężenia prawej komory z tętnicą płucną.

Jakie mechanizmy tłumaczą korzyści empagliflozyny?

Jakie mechanizmy mogą wyjaśniać obserwowane korzyści? Autorzy sugerują, że empagliflozyna zmniejsza stres oksydacyjny i aktywację zapalną śródbłonka, co prowadzi do zwiększenia biodostępności tlenku azotu (NO) i przywrócenia szlaku sygnałowego kinazy białkowej G, z licznymi korzystnymi efektami. Efekty te obejmują m.in. fosforylację białek regulacyjnych, takich jak titina, fosfolamban i troponina I, prowadząc do zmniejszenia biernej sztywności miofilamentów i zwiększonej lusitropii. Osłabienie rozlanego włóknienia mięśnia sercowego poprzez zmniejszenie syntezy kolagenu typu I jest kolejnym, bardzo ważnym, działaniem sercowo-naczyniowym empagliflozyny.

W badaniach eksperymentalnych wykazano, że empagliflozyna poprawia relaksację lewej komory i zmniejsza stan zapalny mięśnia sercowego, stres oksydacyjny, przerost i włóknienie. Oprócz omawianych mechanizmów, wiele innych plejotropowych efektów empagliflozyny, w tym poprawa czynnościowego niedoboru żelaza, niedokrwistości i zwiększona wydajność metabolizmu mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych poprzez ketogenezę i przesunięcie metaboliczne w kierunku wykorzystania ciał ketonowych, może wyjaśniać korzyści kliniczne i hemodynamiczne obserwowane w tym badaniu.

Jak przekuć wyniki badań na codzienną praktykę?

Czy wyniki tego badania zmienią praktykę kliniczną? Z pewnością dostarczają one dodatkowych argumentów za stosowaniem inhibitorów SGLT2 u pacjentów z T2DM i HFpEF. Warto rozważyć wdrożenie empagliflozyny u tych pacjentów, szczególnie gdy występują objawy nietolerancji wysiłku. Wykazana poprawa rezerw sercowych może przekładać się na lepszą jakość życia i zmniejszenie liczby hospitalizacji.

Jakie pytania pozostają otwarte? Czy podobne korzyści można osiągnąć u pacjentów z HFpEF bez cukrzycy? Jak długotrwałe są efekty leczenia empagliflozyną? Czy poprawa parametrów echokardiograficznych i biomarkerów przekłada się na długoterminowe korzyści w zakresie przeżycia? Odpowiedzi na te pytania będą wymagały dalszych badań.

Podsumowując, badanie to dostarcza ważnych dowodów na to, że empagliflozyna poprawia wydolność funkcjonalną u pacjentów z HFpEF i T2DM poprzez korzystny wpływ na ciśnienie napełniania lewej komory (zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku) oraz kluczowe rezerwy sercowe. Te hemodynamiczne mechanizmy mogą wyjaśniać korzyści z inhibitorów SGLT2 obserwowane w dużych badaniach klinicznych dotyczących HFpEF.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone przez Instytut Kardiologii Klinicznej wykazało, że empagliflozyna istotnie poprawia funkcjonowanie serca u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) i cukrzycą typu 2. W 6-miesięcznym randomizowanym badaniu z udziałem 70 pacjentów zaobserwowano znaczącą poprawę w dystansie 6-minutowego testu marszu oraz czasie trwania wysiłku na ergometrze rowerowym w grupie przyjmującej empagliflozynę. Lek skutecznie zmniejszył ciśnienie napełniania lewej komory i poprawił kluczowe rezerwy sercowe, w tym rezerwę diastoliczną, przedsionkową i chronotropową. Dodatkowo wykazano korzystny wpływ na biomarkery, w tym NT-proBNP, ST2 i hsCRP, oraz poprawę funkcji prawej komory. Mechanizmy działania empagliflozyny obejmują zmniejszenie stresu oksydacyjnego, aktywacji zapalnej śródbłonka oraz poprawę biodostępności tlenku azotu. Wyniki badania dostarczają mechanistycznego wyjaśnienia korzyści klinicznych obserwowanych w dużych badaniach klinicznych i wspierają stosowanie empagliflozyny u pacjentów z HFpEF i cukrzycą typu 2.