Czy empagliflozyna chroni serce przed arytmią?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone na szczurach wykazało, że empagliflozyna (EMPA) może zmniejszać ryzyko migotania komór (VF) po zawale mięśnia sercowego poprzez modulację szlaku sygnałowego TGF-β1/Smad3 i ekspresji miR-181a. W modelu zwierzęcym indukowano zawał mięśnia sercowego poprzez podwiązanie lewej tętnicy wieńcowej zstępującej, a następnie podzielono szczury na grupy otrzymujące empagliflozynę w niskiej dawce (10 mg/kg/dzień), wysokiej dawce (30 mg/kg/dzień) lub placebo przez 28 dni.
Populację badaną stanowiło 20 samców szczurów Sprague-Dawley o masie około 200 g, z których 16 poddano zabiegowi indukowania zawału. Cztery szczury zmarły podczas procedury chirurgicznej. Pozostałe 12 szczurów z zawałem podzielono na trzy grupy: grupę MI (zawał bez leczenia), grupę niskiej dawki EMPA i grupę wysokiej dawki EMPA, po 4 szczury w każdej grupie. Dodatkowo wyodrębniono 4-osobową grupę kontrolną (sham), w której przeprowadzono torakotomię bez podwiązania tętnicy. Wszystkie zwierzęta były utrzymywane w kontrolowanych warunkach środowiskowych (temperatura około 25°C, wilgotność 40-50%, cykl światło/ciemność 12h) z dostępem do wody i pożywienia ad libitum.
Procedura chirurgiczna obejmowała znieczulenie pentobarbitalem sodowym (50 mg/kg), intubację dotchawiczą, wentylację mechaniczną oraz monitorowanie EKG. Po torakotomii w czwartej przestrzeni międzyżebrowej i odsłonięciu serca, wykonano podwiązanie tętnicy 2 mm dystalnie od połączenia stożka płucnego i uszka lewego przedsionka przy użyciu szwu 6-0. Skuteczność modelu potwierdzano poprzez obserwację zmiany koloru mięśnia sercowego z czerwonego na biały lub uniesienie odcinka ST w EKG.
- Empagliflozyna znacząco poprawia parametry echokardiograficzne po zawale serca
- Lek zmniejsza włóknienie mięśnia sercowego i poprawia organizację kardiomiocytów
- Podwyższa próg migotania komór, chroniąc przed groźnymi arytmiami
- Działa poprzez hamowanie szlaku TGF-β1/Smad3 i obniżenie ekspresji miR-181a
Jakie mechanizmy i efekty odkryto w badaniu?
Wyniki badania wykazały, że podawanie empagliflozyny znacząco poprawiało parametry echokardiograficzne, w tym wymiar wewnętrzny lewej komory w rozkurczu (LVIDd), wymiar wewnętrzny lewej komory w skurczu (LVIDs) oraz frakcję wyrzutową lewej komory (EF) w porównaniu z grupą MI. Badania histologiczne z wykorzystaniem barwienia H&E i trichromem Massona wykazały, że empagliflozyna zmniejszała nasilenie włóknienia mięśnia sercowego oraz poprawiała organizację kardiomiocytów, z jednoczesnym zmniejszeniem infiltracji komórek zapalnych.
Co istotne, empagliflozyna znacząco podwyższała próg migotania komór w porównaniu z grupą MI, co sugeruje jej ochronny wpływ przed groźnymi arytmiami. Próg VF oceniano za pomocą stymulacji elektrycznej z wykorzystaniem elektrody dwubiegunowej wszczepionej w obszar obwodowy zawału. Stymulację typu burst przeprowadzano z cyklem 60 ms, szerokością impulsu 10 ms i czasem trwania 30 s, zwiększając napięcie od 4V o 1V aż do wywołania VF.
Analizy molekularne wykazały, że efekt kardioprotekcyjny był związany z obniżeniem ekspresji miR-181a oraz hamowaniem szlaku sygnałowego TGF-β1/Smad3, kluczowego w procesie włóknienia mięśnia sercowego. Ekspresja miR-181a, TGF-β1 i Smad3 była istotnie podwyższona w grupie MI w porównaniu z grupą kontrolną, natomiast leczenie empagliflozyną znacząco redukowało ich poziomy. Ekspresję miR-181a oceniano za pomocą qPCR, a poziomy białek TGF-β1 i Smad3 analizowano metodą Western blot.
MikroRNA (miRNA) są klasą niekodujących RNA, które odgrywają rolę w procesie translacji, regulując ekspresję genów poprzez wiązanie się z mRNA. Ostatnie badania podkreśliły regulacyjną rolę miR-181a w rozwoju włóknienia mięśnia sercowego po zawale. Badania wskazały również na potencjalny związek między miR-181a a szlakiem sygnałowym TGF-β1/Smad. Chen i wsp. wykazali, że miR-181a hamuje ekspresję receptora TGF-β typu III, co w konsekwencji promuje włóknienie mięśnia sercowego w modelach szczurzych po zawale.
- Badanie przeprowadzono na małej grupie szczurów (4 osobniki w każdej grupie)
- Brak oceny długoterminowych efektów leczenia
- Konieczne są dalsze badania kliniczne na ludziach
- Potencjalne zastosowanie u pacjentów po zawale serca, niezależnie od statusu cukrzycowego
Co wynika z tych analiz klinicznych?
Badanie to wskazuje na nowy mechanizm działania kardioprotekcyjnego empagliflozyny, który wykracza poza jej znane działanie hipoglikemizujące. Lek ten może zapobiegać pozawałowemu włóknieniu mięśnia sercowego poprzez modulację ekspresji miR-181a i hamowanie szlaku TGF-β1/Smad3, co prowadzi do zmniejszenia ryzyka groźnych arytmii komorowych. Wyniki te dostarczają teoretycznych podstaw do rozważenia empagliflozyny jako potencjalnej strategii terapeutycznej u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, niezależnie od statusu cukrzycowego.
Ograniczeniem badania jest mała liczebność grup (n=4) oraz brak oceny długoterminowych efektów leczenia. Potrzebne są dalsze badania na większych grupach zwierząt oraz badania kliniczne, aby potwierdzić potencjalne korzyści z zastosowania empagliflozyny w zapobieganiu arytmiom po zawale mięśnia sercowego u ludzi. Kolejne etapy badań powinny obejmować ocenę wpływu EMPA na długoterminowe nawroty arytmii w modelach cukrzycowych zawału mięśnia sercowego.
Podsumowanie
Eksperymentalne badanie przeprowadzone na szczurach wykazało istotne właściwości kardioprotekcyjne empagliflozyny po zawale mięśnia sercowego. W trakcie 28-dniowej obserwacji stwierdzono, że lek znacząco poprawia parametry echokardiograficzne oraz zmniejsza włóknienie mięśnia sercowego. Empagliflozyna wykazała zdolność do podwyższania progu migotania komór poprzez modulację szlaku sygnałowego TGF-β1/Smad3 i obniżenie ekspresji miR-181a. Badanie, mimo ograniczonej liczby uczestniczących zwierząt, sugeruje potencjalne zastosowanie empagliflozyny jako strategii terapeutycznej u pacjentów po zawale serca, niezależnie od występowania cukrzycy. Konieczne są jednak dalsze badania kliniczne potwierdzające te obiecujące wyniki.
