Empagliflozyna a równowaga sodowa w niewydolności serca – badanie

Czy empagliflozyna zmienia równowagę sodową w przewlekłej niewydolności serca?

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) stały się fundamentem terapii przewlekłej niewydolności serca, wykazując istotne korzyści sercowo-naczyniowe niezależne od kontroli glikemii. Empagliflozyna w dużych badaniach klinicznych znacząco redukowała hospitalizacje z powodu niewydolności serca i śmiertelność sercowo-naczyniową. Jednak mechanizmy działania wykraczające poza efekt moczopędny pozostają niejasne.

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie z University Hospital Erlangen objęło 74 pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną (HFrEF) lub łagodnie zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFmrEF). Wszyscy chorzy byli w stabilnym stanie klinicznym (NYHA II-III), bez cech zastoju. Głównym celem była ocena zmian w gospodarce sodowo-wodnej oraz adaptacji neurohormonalnych podczas 3-miesięcznej terapii empagliflozyną 10 mg/dobę vs placebo, z zastosowaniem zaawansowanych technik obrazowania ²³Na-MRI do pomiaru zawartości sodu w tkankach.

Jak zaprojektowano to badanie kliniczne?

Badanie miało charakter prospektywny, podwójnie ślepy, z randomizacją w stosunku 2:1 (empagliflozyna n=48 vs placebo n=26). Włączano pacjentów w wieku 18-85 lat z frakcją wyrzutową <40% (HFrEF) lub 40-49% (HFmrEF), podwyższonym NT-proBNP >125 pg/ml oraz przynajmniej jedną nieprawidłowością strukturalną lewej komory lub przedsionka.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały: leczenie insuliną, stosowanie inhibitorów SGLT2 w ciągu 10 tygodni przed badaniem, wysokie dawki diuretyków pętlowych (furosemid >80 mg/d, torasemid >40 mg/d), niekontrolowaną cukrzycę (HbA1c ≥10%) oraz ciężkie upośledzenie czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Ocenę przeprowadzano na początku oraz po 1 i 3 miesiącach terapii. Pobierano próbki krwi na czczo (NT-proBNP, elektrolity, glukoza, copeptyna) oraz wykonywano kompletne 24-godzinne zbiórki moczu do oceny objętości, wydalania sodu i glukozy. Zawartość sodu w skórze i mięśniach podudzia mierzono metodą ²³Na-MRI w aparacie 3.0T z dedykowaną cewką RF.

Kim byli badani pacjenci?

Średni wiek uczestników wynosił 66,4±8,9 lat, 84% stanowili mężczyźni. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory to 40% (zakres 35-45%), a NT-proBNP 707,9±638,6 pg/ml. Większość pacjentów (59,5%) miała HFmrEF, pozostali (40,5%) HFrEF. Etiologia niedokrwienna dominowała u 70% chorych.

Najczęstsze choroby współistniejące to nadciśnienie tętnicze (77%), migotanie przedsionków (43%) i cukrzyca typu 2 (23%). Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię niewydolności serca: inhibitory ACE (47%), antagoniści receptora AT1 (27%), sakubitryl/walsartan (16%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (55%), diuretyki pętlowe (40%) oraz tiazydy (20%). Grupy empagliflozyny i placebo nie różniły się istotnie pod względem charakterystyki wyjściowej.

Czy empagliflozyna wywołuje trwały wzrost wydalania sodu?

Leczenie empagliflozyną spowodowało istotny wzrost natriurezy w pierwszym miesiącu w porównaniu z wartością wyjściową (p=0,040), jednak efekt ten nie był znamiennie różny od grupy placebo. Co istotne, do trzeciego miesiąca natriureza powróciła do poziomu bazowego (p=0,190), co potwierdza wcześniejsze doniesienia o przemijającym charakterze efektu natriuretycznego inhibitorów SGLT2.

Wydalanie sodu w moczu (UNaV) wzrosło z 161,5±61,6 mmol/d do 186,6±79,4 mmol/d po miesiącu, by następnie obniżyć się do 177,6±81,5 mmol/d po 3 miesiącach – wartości nieróżniące się istotnie od grupy placebo. Sugeruje to uruchomienie kompensacyjnych mechanizmów nerkowych, prawdopodobnie wzmożonej reabsorpcji sodu w dystalnych odcinkach nefronu.

„Nasze wyniki wskazują na obecność mechanizmów przeciwregulacyjnych, które łagodzą utrwaloną utratę sodu, prawdopodobnie poprzez wzmożoną reabsorpcję w dalszych segmentach nefronu” – piszą autorzy badania.

Co dzieje się z zawartością sodu w tkankach?

Pomimo normalizacji wydalania sodu z moczem, zawartość sodu w skórze uległa istotnemu zmniejszeniu zarówno po 1 miesiącu (p=0,039), jak i po 3 miesiącach (p=0,013) terapii empagliflozyną. Co kluczowe, redukcja po 3 miesiącach była również statystycznie znamienna w porównaniu z grupą placebo (p=0,022).

Średnia zawartość sodu w skórze (mierzona metodą ²³Na-MRI) zmniejszyła się z 22,8±6,1 AU na początku badania do 21,6±6,0 AU po miesiącu i 21,5±6,0 AU po 3 miesiącach. W grupie placebo nie zaobserwowano takiej zmiany. Zawartość sodu w mięśniach nie wykazała istotnych zmian w żadnej z grup.

To utrzymujące się zmniejszenie tkankowych zapasów sodu może odzwierciedlać korzystną redystrybucję sodu niewykrywaną przez sam pomiar wydalania z moczem. Wcześniejsze badania wykazały, że zawartość sodu w skórze ściśle koreluje z nasileniem przerostu lewej komory, niezależnie od ciśnienia tętniczego – redukcja może więc bezpośrednio wpływać na sygnalizację prohipertroficzną w kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich naczyń.

Jak empagliflozyna wpływa na gospodarkę wodną?

Glukozuria utrzymywała się przez cały okres badania (wszystkie punkty czasowe: p<0,001), średnie wydalanie glukozy wzrosło z 1,1±4,2 mmol/d do 190,7±112,3 mmol/d po miesiącu i 198,0±124,0 mmol/d po 3 miesiącach. Towarzyszyło temu istotne zwiększenie szacowanej osmolalności moczu w grupie empagliflozyny vs placebo po 3 miesiącach (p=0,003).

Objętość moczu zwiększyła się istotnie po pierwszym miesiącu (p=0,046 vs placebo), jednak do trzeciego miesiąca znormalizowała się i nie różniła od grupy kontrolnej. Jednocześnie zaobserwowano istotne zmniejszenie klirensu wolnej wody (FWC) zarówno po miesiącu (p=0,008 vs placebo), jak i po 3 miesiącach (p<0,001 vs placebo).

FWC obniżył się z -873,5±949,7 ml/d do -1420,1±1094,9 ml/d po miesiącu i -1397,9±1102,4 ml/d po 3 miesiącach, co wskazuje na przesunięcie nerkowego gospodarowania wodą w kierunku jej oszczędzania w odpowiedzi na trwającą diurezę osmotyczną. Pomimo tych zmian, stężenia sodu, potasu i mocznika w surowicy pozostały stabilne przez cały okres obserwacji.

Czy dochodzi do zmian w parametrach hematologicznych?

Poziom hematokrytu wzrósł istotnie w grupie empagliflozyny po 3 miesiącach w porównaniu z placebo (p=0,002). Średnia wartość zwiększyła się z 40,6±3,8% na początku do 41,3±3,8% po miesiącu i 42,8±3,9% po 3 miesiącach. Zmiana bezwzględna wynosiła +2,2±2,3% vs +0,5±1,8% w grupie placebo.

Obserwacja ta jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami wskazującymi, że inhibicja SGLT2 wywołuje początkowo skurcz objętości osocza, a następnie stymulację erytropoezy, prawdopodobnie za pośrednictwem zwiększonej produkcji erytropoetyny. Wzrost hematokrytu stanowi dodatkowy dowód na to, że diureza osmotyczna indukowana przez empagliflozinę uruchamia skoordynowaną i fizjologicznie efektywną adaptację objętości osocza.

Masa ciała zmniejszyła się skromnie, ale istotnie w grupie empagliflozyny (-0,8±1,8 kg vs +0,5±2,3 kg w placebo po 3 miesiącach, p=0,010), co może odzwierciedlać łączny efekt utraty płynów i redukcji masy tłuszczowej związanej z utratą glukozy.

Jakie mechanizmy neurohormonalne są aktywowane przez empagliflozinę?

Stężenie copeptyny – stabilnego i wiarygodnego biomarkera surogatu wazopresyny (hormonu antydiuretycznego) – mierzono w celu zbadania zmian w gospodarce wodnej i scharakteryzowania wczesnych oraz średnioterminowych adaptacji neurohormonalnych. Pacjenci otrzymujący empagliflozinę wykazali istotne podwyższenie poziomu copeptyny o 3,6±5,8 pmol/L po miesiącu (p<0,001) i o 2,6±4,6 pmol/L po 3 miesiącach (p<0,001) w stosunku do wartości wyjściowych.

W grupie placebo nie zaobserwowano istotnych zmian. Co więcej, przyrosty copeptyny były znacząco większe w grupie empagliflozyny niż w placebo zarówno po miesiącu (p=0,020), jak i po 3 miesiącach (p=0,001), co sugeruje trwałą odpowiedź neurohormonalną na leczenie.

Wcześniejsze badania dokumentowały podwyższone stężenia copeptyny i wazopresyny podczas terapii inhibitorami SGLT2 u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek. W niewydolności serca Marton i wsp. opisali wzrost copeptyny przy leczeniu dapagliflozyną po 48 godzinach i 4 tygodniach. Niniejsze badanie rozszerza te obserwacje, wykazując, że aktywacja wazopresyny utrzymuje się przez 3 miesiące ciągłej terapii inhibitorem SGLT2.

„Obserwowany wzrost copeptyny wystąpił bez istotnych zmian stężenia sodu w surowicy ani klinicznych oznak odwodnienia, co wspiera interpretację, że odpowiedź ta miała charakter fizjologiczny, a nie nieprawidłowy” – podkreślają autorzy.

Co te wyniki oznaczają dla praktyki klinicznej?

Badanie dostarcza nowych dowodów na to, że empagliflozyna wywołuje złożone, wielopoziomowe adaptacje w gospodarce sodowo-wodnej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Kluczowym odkryciem jest utrzymująca się redukcja tkankowej zawartości sodu mimo normalizacji natriurezy, co sugeruje korzystną redystrybucję sodu niewykrywaną standardowymi pomiarami laboratoryjnymi.

Zmniejszenie skórnych zapasów sodu może mieć bezpośrednie znaczenie kliniczne poprzez osłabienie sygnalizacji prohipertroficznej w kardiomiocytach i komórkach naczyniowych. Wcześniejsze badania wykazały, że zawartość sodu w skórze koreluje z nasileniem przerostu lewej komory niezależnie od ciśnienia tętniczego – empagliflozyna może więc wpływać na przebudowę serca drogą wykraczającą poza tradycyjne mechanizmy hemodynamiczne.

Trwała aktywacja układu wazopresyny, potwierdzona wzrostem copeptyny, stanowi fizjologiczny mechanizm kompensacyjny pozwalający zachować homeostazę objętości mimo ciągłej diurezy osmotycznej. Fakt, że adaptacja ta nie prowadzi do zaburzeń elektrolitowych ani objawów odwodnienia, może tłumaczyć korzystny profil bezpieczeństwa inhibitorów SGLT2 w niewydolności serca.

Dla klinicystów oznacza to, że empagliflozyna może być bezpiecznie stosowana u stabilnych pacjentów z CHF bez obawy o długotrwałe zaburzenia równowagi płynowej. Redukcja tkankowych zapasów sodu oraz aktywacja mechanizmów oszczędzania wody działają synergistycznie, zapewniając euwolemię przy jednoczesnym zmniejszeniu niekorzystnego gromadzenia sodu w tkankach.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie przeprowadzono w jednym ośrodku, z relatywnie małą liczebnością próby (n=74), co ogranicza możliwość uogólnienia wyników. Populacja była wyselekcjonowana – wykluczono pacjentów z zaawansowaną cukrzycą, wysokimi dawkami diuretyków, ciężką niewydolnością nerek oraz niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), która stanowi znaczną część populacji z CHF.

Okres obserwacji ograniczono do 3 miesięcy, co pozwoliło na ocenę efektów krótko- i średnioterminowych, ale nie długoterminowych adaptacji. Nie wiadomo, czy redukcja tkankowej zawartości sodu i aktywacja wazopresyny utrzymują się przez dłuższy czas ani jak wpływają na twarde punkty końcowe, takie jak hospitalizacje czy śmiertelność.

Przyszłe badania powinny objąć większe, bardziej zróżnicowane grupy pacjentów, w tym chorych z HFpEF, oraz uwzględnić dłuższy okres obserwacji, aby lepiej scharakteryzować trwałość obserwowanych efektów i ich wpływ na wyniki kliniczne.

Jakie są najważniejsze wnioski z tego badania?

Empagliflozyna wywołuje przejściowy, a nie trwały efekt natriuretyczny u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, natomiast zawartość sodu w skórze pozostaje zmniejszona przez cały 3-miesięczny okres obserwacji. Glukozuria i następcza diureza osmotyczna utrzymują się po 1 i 3 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Kompensacyjnie, klirens wolnej wody ulega redukcji na skutek wzrostu wydzielania wazopresyny, co pozwala zachować osmolalność osocza.

Diureza osmotyczna i kompensacyjna regulacja w dół klirensu wolnej wody utrzymują euwolemię u pacjentów z CHF, co wskazuje na adaptacyjną odpowiedź nerek mającą na celu zachowanie homeostazy objętości. Mechanizmy te działają synergistycznie, zapewniając korzystny profil bezpieczeństwa empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca przy jednoczesnej redukcji niekorzystnego tkankowego gromadzenia sodu, które może przyczyniać się do progresji choroby.

Odkrycia te pogłębiają rozumienie mechanizmów działania inhibitorów SGLT2 wykraczających poza prosty efekt moczopędny i mogą pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z tej terapii – szczególnie chorych ze stabilną niewydolnością serca i podwyższoną tkankową zawartością sodu.