Czy STEMI stanowi wyzwanie dla współczesnej kardiologii?

Czy STEMI stanowi wyzwanie dla współczesnej kardiologii?

Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pozostaje jedną z najpoważniejszych manifestacji choroby wieńcowej i główną przyczyną zgonów na świecie. Pomimo postępów w terapiach reperfuzyjnych, znaczna część pacjentów doświadcza utrzymującej się dysfunkcji lewej komory i obniżonej frakcji wyrzutowej (LVEF), co predysponuje ich do rozwoju niewydolności serca (HF) i przyczynia się do wysokiej długoterminowej chorobowości i śmiertelności. Obecne standardowe terapie koncentrują się na przywróceniu przepływu krwi i zmniejszeniu nawracających zdarzeń niedokrwiennych, jednak skuteczne strategie zapobiegania poinfarktowemu remodelingowi i postępującej niewydolności serca pozostają ograniczone.

Wśród nowych opcji terapeutycznych dwa leki przyciągnęły znaczną uwagę: empagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) oraz kolchicyna, lek przeciwzapalny. Empagliflozyna wykazała spójne korzyści sercowo-naczyniowe u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Jej proponowane mechanizmy obejmują poprawę energetyki mięśnia sercowego, efekty diuretyczne i hemodynamiczne oraz redukcję włóknienia i stanu zapalnego. Kolchicyna natomiast wykazała działanie kardioprotekcyjne poprzez hamowanie inflammasomu NLRP3 (Nod-like Receptor family pyrin domain containing 3) i supresję sygnalizacji cytokin prozapalnych, ograniczając tym samym uszkodzenie mięśnia sercowego i niekorzystny remodeling po zawale.

Kluczowe wnioski z badań nad terapiami po STEMI:

• Empagliflozyna wykazuje spójne korzyści:
  – Wzrost LVEF o 1,5-5,7%
  – Redukcja hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 23-33%
  – Dobry profil bezpieczeństwa i tolerancji
• Kolchicyna charakteryzuje się:
  – Zmiennymi efektami klinicznymi
  – Skutecznością w redukcji markerów zapalnych
  – Częstymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego

Jak przeprowadzono systematyczny przegląd literatury?

Przeprowadziliśmy systematyczny przegląd literatury w celu porównania skuteczności empagliflozyny i kolchicyny u pacjentów po STEMI z obniżoną LVEF. Metodologia oparta była na wytycznych PRISMA, z wykorzystaniem ram PICO do sformułowania pytania badawczego. Populację stanowili pacjenci z STEMI i obniżoną LVEF (≤40%), interwencje obejmowały empagliflozynę lub kolchicynę w porównaniu z placebo lub standardową terapią, a oceniane punkty końcowe obejmowały hospitalizacje z powodu HF, niekorzystny remodeling serca, śmiertelność i powiązane punkty końcowe.

Przeszukano elektroniczne bazy danych PubMed, Embase i Cochrane. Zastosowano operatory Boole’a “AND” i “OR” do odpowiedniego powiązania terminów wyszukiwania. Włączono randomizowane badania kontrolne (RCT) oceniające empagliflozynę lub kolchicynę indywidualnie w porównaniu z placebo lub standardową opieką. Do kryteriów włączenia należeli pacjenci z STEMI i obniżoną LVEF (≤40%), zdefiniowaną zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA). Uwzględniono tylko pełne teksty artykułów opublikowanych w języku angielskim między 2015 a 2025 rokiem.

W wyniku przeszukiwania baz danych zidentyfikowano łącznie 103 artykuły. Po usunięciu duplikatów i zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia, 13 badań spełniło wszystkie kryteria i zostało włączonych do końcowej analizy. Ocenę jakości metodologicznej przeprowadzono przy użyciu narzędzia Cochrane Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0), które wykazało, że pięć badań miało niskie ryzyko błędu systematycznego, a osiem badań miało umiarkowane ryzyko.

Ograniczenia i wyzwania w badaniach:

• Różnice metodologiczne:
  – Niejednolite definicje i pomiary LVEF
  – Zróżnicowany czas rozpoczęcia terapii po STEMI
  – Różne wielkości badanych grup
• Potrzeby dalszych badań:
  – Długoterminowa ocena skuteczności obu leków
  – Standaryzacja punktów końcowych
  – Większe, dobrze zaprojektowane badania RCT

Czy nowe terapie przynoszą rewolucyjne zmiany po STEMI?

Analizując wyniki dotyczące empagliflozyny, stwierdzono jej korzystny wpływ na remodeling i funkcję lewej komory. W badaniu von Lewinskiego i wsp. empagliflozyna spowodowała 15% względny spadek poziomów NT-proBNP (p=0.026) i bezwzględny wzrost LVEF o 1,5% (p=0.029). Podobnie, Sourij i wsp. wykazali, że empagliflozyna znacząco zwiększyła LVEF zarówno u kobiet (o 5,7%), jak i u mężczyzn (o 4,5%). Jednak w badaniu Carberry i wsp. (średnia LVEF 34,8%) empagliflozyna nie zmieniła znacząco pierwotnego punktu końcowego, jakim był wskaźnik objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESVI).

Co szczególnie istotne, empagliflozyna konsekwentnie wykazywała korzyść w zmniejszaniu hospitalizacji z powodu HF po STEMI w badaniach na dużą skalę. Badanie EMPACT-MI (Butler i wsp.) nie wykazało znaczącego obniżenia złożonego pierwotnego punktu końcowego obejmującego hospitalizacje z powodu HF lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (HR 0.90; p=0.21), ale wykazało znaczące zmniejszenie pierwszych hospitalizacji z powodu HF (HR 0.77; 95% CI: 0.60-0.98). Hernandez i wsp. wykazali również 23% względne zmniejszenie pierwszej hospitalizacji z powodu HF (p=0.031) i 33% względne zmniejszenie całkowitej liczby hospitalizacji z powodu HF (p=0.006).

W przypadku kolchicyny, jej wpływ na stan zapalny i remodeling lewej komory był bardziej zróżnicowany. W badaniu Tonga i wsp. wielkość zawału i stan zapalny były znacznie mniejsze w grupie kolchicyny (zmniejszenie obszaru pod krzywą CK-MB, p<0.001) i wyższa była przedwypisowa LVEF (53% vs. 46%, p=0.003). Jednakże, Mewton i wsp. wykazali, że wczesne podanie kolchicyny po zawale nie zmieniło istotnie statystycznie wielkości zawału, remodelingu LV i LVEF. W badaniu COLCOT (Tardif i wsp.) zaobserwowano 23% redukcję złożonych punktów końcowych sercowo-naczyniowych (p=0.02) w grupie kolchicyny w porównaniu z placebo, głównie z powodu zmniejszenia objętości udaru i pilnych rewaskularyzacji, nie LVEF.

Jakie są długoterminowe implikacje i ograniczenia badań?

Pod względem wyników, empagliflozyna zmniejszała hospitalizacje z powodu HF ze współczynnikami ryzyka 0,77-0,87. Kolchicyna natomiast nie obniżyła hospitalizacji z powodu HF ani MACE w większości badań, chociaż ryzyko udaru zostało zmniejszone w badaniu COLCOT. Profile bezpieczeństwa również się różniły. Empagliflozyna była ogólnie dobrze tolerowana, bez zgłaszania poważnych działań niepożądanych. Kolchicyna była jednak związana z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie biegunką, oraz wyższą częstością występowania zakrzepicy LV u pacjentów ze STEMI. Z perspektywy ekonomiki zdrowia, kolchicyna wykazała efektywność kosztową zarówno w modelach krótko-, jak i długoterminowych.

Wyniki tego przeglądu systematycznego dobrze wpisują się w postawiony cel oceny efektów empagliflozyny i kolchicyny u pacjentów z obniżoną LVEF po STEMI. Empagliflozyna wykazała spójną poprawę w zakresie markerów zastępczych funkcji serca, w tym umiarkowane przyrosty LVEF i znaczące redukcje NT-proBNP, co potwierdzają badania von Lewinskiego i wsp. oraz Sourij i wsp. Wyniki te wspierają cel przeglądu, podkreślając pozytywną rolę empagliflozyny w remodelingowi komorowym i redukcji stresu mięśnia sercowego. Dowody potwierdzają również zdolność empagliflozyny do zmniejszania hospitalizacji z powodu HF, co konsekwentnie wykazano w badaniu EMPACT-MI i kolejnych analizach, spełniając tym samym cel przeglądu dotyczący oceny wyników klinicznych.

W przeciwieństwie do empagliflozyny, kolchicyna wykazała zmienne efekty, z korzyściami ograniczonymi głównie do redukcji markerów zapalnych (np. CRP) i zdarzeń niedokrwiennych, takich jak udar w badaniu COLCOT, ale niespójne wyniki dotyczące LVEF i remodelingu LV. Jest to zgodne z celem przeglądu, pokazując, że chociaż kolchicyna może mieć korzyści przeciwzapalne i przeciwniedokrwienne, jej rola w poprawie funkcjonalnych wyników sercowych pozostaje niejednoznaczna. Poprzez syntezę wyników dotyczących skuteczności, mechanizmu działania i wyników klinicznych, przegląd dostarczył zrównoważonej interpretacji porównawczej. Spójność efektów empagliflozyny i zmienność wyników kolchicyny bezpośrednio odnoszą się do określonego celu wyjaśnienia potencjału terapeutycznego tych leków u pacjentów po STEMI z obniżoną LVEF.

Carberry i wsp. potwierdzili, że empagliflozyna miała spójny wpływ na markery zastępcze funkcji serca i zmniejszała hospitalizacje z powodu HF, podczas gdy kolchicyna wykazywała bardziej zmienne efekty, szczególnie w zakresie funkcjonalnych wyników pracy serca. Ustalenia te korelują z metaanalizami Foryckiej i wsp., które wykazały, że empagliflozyna skutkowała zmniejszeniem hospitalizacji z powodu HF (o 33%) bez wpływu na śmiertelność i wykazała umiarkowaną korzyść dla LVEF, co czyni nasze ustalenia spójnymi z dostępnym większym zasobem dowodów.

Empagliflozyna wykazała małe, stabilne efekty na zmienne remodelingu serca w badaniach klinicznych. W innych badaniach, takich jak von Lewinski i wsp. oraz Sourij i wsp., LVEF poprawiła się o 1,5-5,7%, a zaobserwowano znaczące redukcje poziomów NT-proBNP. Wyniki te wskazują na pozytywny wpływ na obciążenie komór i stres mięśnia sercowego. Ustalenia te są zgodne z wnioskami z innych przeglądów systematycznych, w tym z analizą zbiorczą inhibitorów SGLT2 w patologiach sercowo-naczyniowych przeprowadzoną przez Madonnę i wsp., która wykazała, że empagliflozyna ma niezrównane efekty na strukturę i wydajność serca, szczególnie u osób ze świeżym incydentem sercowo-naczyniowym i niską frakcją wyrzutową.

W porównaniu do wyników klinicznych, empagliflozyna zawsze wykazywała redukcję liczby hospitalizacji związanych z HF u pacjentów po STEMI. Badanie EMPACT-MI przeprowadzone przez Butlera i wsp., a także późniejsze analizy Hernandeza i wsp. oraz Udella i wsp. wykazały, że wyniki te dotyczą zarówno pierwszych, jak i ogólnych hospitalizacji z powodu HF. Wnioski te są poparte wcześniejszymi metaanalizami Usmana i wsp., które łączyły dane dotyczące inhibitorów SGLT2 w ostrych i przewlekłych stanach HF i określiły zastosowanie empagliflozyny w zapobieganiu dekompensacji HF i progresji HF. Sugeruje to, że chociaż empagliflozyna skutecznie zapobiega zdarzeniom HF, jej wpływ na ogólną przeżywalność jest ograniczony.

Chociaż mechanistycznie różna od empagliflozyny, kolchicyna może mieć korzystny wpływ ze względu na swoje właściwości przeciwzapalne. Wiele badań, takich jak badanie Tonga i wsp. oraz badanie COLCOT przeprowadzone przez Tardifa i wsp., wykazało zmniejszenie markera zapalnego CRP i zdarzeń niedokrwiennych, takich jak udar. Wyniki były sprzeczne w zakresie LVEF i remodelingu LV oraz sprzeczne dla MACE. Jest to zgodne z ustaleniami Younasa i wsp., którzy stwierdzili, że efekty kolchicyny u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego były obiecujące, ale niejednoznaczne ze względu na niespójny projekt badań, punkty końcowe i kryteria wyboru pacjentów.

Implikacje kliniczne tych wyników sugerują, że empagliflozyna może być korzystną opcją u pacjentów z obniżoną LVEF po STEMI, szczególnie w zapobieganiu hospitalizacjom z powodu HF oraz potencjalnej redukcji niekorzystnego remodelingu komorowego. Jednoczesne ryzyko, długoterminowy zapis bezpieczeństwa i adaptacja do zwyczajowego leczenia po zawale czynią empagliflozynę wartościową w leczeniu tej grupy ryzyka. Kolchicyna, jako obiecujący środek przeciwzapalny, który potencjalnie zmniejsza następcze zdarzenia niedokrwienne, wykazuje bardziej niespójne wyniki kliniczne. Jej zastosowanie można rozważyć u pacjentów z podwyższonymi markerami zapalnymi lub utrzymującym się ryzykiem niedokrwienia, jednak klinicyści muszą ostrożnie ocenić ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i możliwość powikłań zakrzepowych. Co istotne, przystępność cenowa kolchicyny oznacza, że może ona odgrywać potencjalną rolę w środowiskach o ograniczonych zasobach, ale jej systematyczne podawanie wszystkim pacjentom po STEMI nie może być zalecane.

Przegląd ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, istniała zauważalna heterogeniczność w sposobie definiowania, mierzenia i raportowania LVEF w różnych badaniach. Niektóre badania raportowały wartości średnie, podczas gdy inne używały median i zakresów międzykwartylowych, co utrudniało bezpośrednie porównania. Po drugie, populacje badane nie były całkowicie jednorodne, ponieważ czas podawania leków po zawale znacznie się różnił, z niektórymi badaniami rozpoczynającymi leczenie natychmiast po STEMI, a innymi opóźniającymi inicjację do późniejszych faz rekonwalescencji. Ta zmienność mogła wpłynąć na obserwowane efekty na remodeling serca i wyniki funkcjonalne. Po trzecie, włączone badania znacznie różniły się wielkością próby. Kilka badań było stosunkowo małych i potencjalnie niedostatecznie zasilonych, aby wykryć klinicznie znaczące różnice, szczególnie w twardych punktach końcowych, takich jak śmiertelność i hospitalizacja z powodu HF. Te problemy wprowadzają zmienność i ograniczają siłę interpretacji zbiorczych, podkreślając potrzebę większych, dobrze zaprojektowanych RCT ze standaryzowanymi punktami końcowymi, aby potwierdzić porównawczą skuteczność empagliflozyny i kolchicyny w tym kontekście.

Podsumowując, empagliflozyna wydaje się być konsekwentnie korzystną opcją w zmniejszaniu hospitalizacji związanych z HF i poprawie funkcji serca u pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową po zawale. Jednak te ustalenia należy interpretować ostrożnie, ponieważ większość dowodów pochodzi z badań krótko- i średnioterminowych, a długoterminowe wyniki, w tym śmiertelność, pozostają mniej pewne. Kolchicyna może zapewnić dodatkowe korzyści dzięki swoim właściwościom przeciwzapalnym i przeciwniedokrwiennym, ale jej wpływ na funkcjonalne wyniki sercowe i poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe jest niespójny w różnych badaniach. Ponadto, obawy dotyczące bezpieczeństwa, w tym nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego i doniesienia o zwiększonym ryzyku tworzenia się zakrzepu komorowego, wymagają starannego rozważenia. Selekcja pacjentów, moment rozpoczęcia leczenia i heterogeniczność w projektowaniu badań prawdopodobnie przyczyniają się do tych różnic, podkreślając potrzebę dalszych, zakrojonych na szeroką skalę, dobrze zasilonych badań, zanim którykolwiek z tych leków będzie mógł być priorytetowo traktowany w opiece po STEMI.

Podsumowanie

Systematyczny przegląd literatury porównał skuteczność empagliflozyny i kolchicyny u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i obniżoną frakcją wyrzutową. Empagliflozyna wykazała spójne korzyści w poprawie funkcji serca, zwiększając LVEF o 1,5-5,7% oraz redukując poziomy NT-proBNP. Znacząco zmniejszała również częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 23-33%. Kolchicyna natomiast wykazała zmienne efekty, z korzyściami głównie w zakresie redukcji markerów zapalnych i zdarzeń niedokrwiennych, ale niespójnymi wynikami dotyczącymi funkcji serca. Profile bezpieczeństwa różniły się istotnie – empagliflozyna była dobrze tolerowana, podczas gdy kolchicyna wiązała się z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Badania miały pewne ograniczenia, w tym heterogeniczność w definiowaniu i pomiarze LVEF oraz różnice w czasie rozpoczęcia terapii po STEMI. Konieczne są dalsze, długoterminowe badania dla pełnej oceny skuteczności obu leków.