Empagliflozin w neuropatii cukrzycowej – nowe dane z badania RCT

Czy empagliflozin może hamować progresję neuropatii cukrzycowej?

Neuropatia obwodowa dotyka około 50% osób z cukrzycą i pozostaje jednym z najbardziej uciążliwych powikłań mikronaczyniowych tej choroby. Mimo postępów w farmakoterapii hipoglikemizującej, skuteczne leczenie uszkodzenia nerwów obwodowych wciąż stanowi wyzwanie. Randomizowane badanie kontrolowane z Iranu po raz pierwszy dokumentuje, że empagliflozin – inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) – może nie tylko poprawiać kontrolę metaboliczną, ale także bezpośrednio wpływać na funkcję nerwów obwodowych.

Badanie przeprowadzono w prowincji Jazd, gdzie częstość występowania cukrzycy należy do najwyższych w kraju. Autorzy postawili hipotezę, że empagliflozin – poprzez redukcję glukotoksyczności, poprawę funkcji mitochondrialnej i działanie przeciwzapalne – może chronić nerwy obwodowe przed postępującym uszkodzeniem. Dotychczas większość badań koncentrowała się na neuropatii autonomicznej lub objawach bólowych, natomiast ocena parametrów elektrofizjologicznych pozostawała rzadkością.

W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym wzięło udział 50 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną neuropatią obwodową. Przez 20 tygodni połowa z nich otrzymywała empagliflozin w dawce 10 mg na dobę jako dodatek do dotychczasowej terapii, druga połowa – placebo. Oceniano zarówno parametry metaboliczne (HbA1c, glikemia na czczo, kreatynina), jak i kliniczne oraz elektrofizjologiczne wskaźniki neuropatii.

Kogo włączono do badania i jak je przeprowadzono?

Kryteria włączenia były precyzyjnie określone: pacjenci musieli mieć co najmniej 3-letni wywiad cukrzycy typu 2 potwierdzonej przez endokrynologa, stabilną farmakoterapię przez ostatni rok oraz HbA1c poniżej 8%. Wiek uczestników mieścił się w przedziale 30-60 lat, a obecność neuropatii obwodowej potwierdzano za pomocą Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) – wynik ≥4 punktów w kwestionariuszu lub ≥2 w badaniu fizykalnym wskazywał na neuropatię.

Wykluczono pacjentów wymagających insuliny, z niewydolnością nerek lub wątroby, retinopatią, nefropatią oraz z wywiadem neuropatii o innej etiologii (np. niedoczynność tarczycy, choroby naczyniowe). Istotne było także wykluczenie osób z aktywnym zakażeniem stóp, urazami kończyn czy deformacjami, które mogłyby zakłócić ocenę neuropatii.

Randomizacja odbywała się metodą tablic liczb losowych. Zarówno pacjenci, jak i badacze nie wiedzieli, kto otrzymuje lek aktywny, a kto placebo – preparaty były identycznie opakowane i oznaczone tylko numerami seryjnymi. Wszyscy uczestnicy kontynuowali dotychczasową terapię przeciwcukrzycową; jedyną zmianą było dodanie empagliflozyny lub placebo.

Monitorowanie pacjentów obejmowało regularne wizyty kontrolne, podczas których liczono tabletki (przestrzeganie zaleceń >90% w obu grupach) i sprawdzano glikemię. Jeśli poziom glukozy spadał poniżej 80 mg/dL, pacjenta kierowano do lekarza prowadzącego. Co istotne, przez cały okres interwencji nie wprowadzano zmian w terapii hipoglikemizującej, co pozwoliło na czystą ocenę efektu empagliflozyny.

Jak empagliflozin wpłynął na parametry metaboliczne?

Po 20 tygodniach terapii grupa otrzymująca empagliflozin wykazała istotne statystycznie obniżenie HbA1c o 0,33% – z 7,42% do 7,09% (p=0,001). W grupie kontrolnej nie odnotowano znaczących zmian (7,30% vs 7,24%). Podobnie glikemia na czczo spadła w grupie interwencyjnej średnio o 10,46 mg/dL – ze 167,00 do 156,54 mg/dL (p=0,001), podczas gdy w grupie placebo zmiana była minimalna.

Choć redukcje te mogą wydawać się skromne w porównaniu z niektórymi wcześniejszymi badaniami, mają one istotne znaczenie kliniczne. Jak wykazało brytyjskie badanie prospektywne, każdy 1% spadku HbA1c wiąże się z 21% redukcją ryzyka jakiegokolwiek punktu końcowego związanego z cukrzycą (95% CI: 17-24%, p<0,0001) oraz 37% redukcją powikłań mikronaczyniowych (95% CI: 33-41%, p<0,0001).

Szczególnie interesujące okazały się zmiany w parametrach nerkowych. Kreatynina w surowicy spadła z 1,37 do 1,24 mg/dL (p=0,001), a szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wzrósł z 59,73 do 65,76 mL/min/1,73 m² – przyrost o 6,03 jednostki (p=0,001). W grupie kontrolnej eGFR pozostał praktycznie niezmieniony (53,47 vs 53,85 mL/min/1,73 m²).

Warto podkreślić, że w badaniu wykluczono pacjentów z HbA1c ≥8% oraz wymagających insuliny, co oznacza, że populacja miała stosunkowo dobrą kontrolę wyjściową. To ograniczało potencjał do dużych redukcji glikemii, ale jednocześnie pozwalało ocenić efekty pozaglikemiczne leku – szczególnie jego wpływ na nerki i nerwy obwodowe.

Czy poprawa dotyczyła także funkcji nerwów?

Badania elektrofizjologiczne ujawniły istotną poprawę przewodzenia nerwowego w grupie otrzymującej empagliflozin. Prędkość przewodzenia nerwu łydkowego wzrosła z 46,75 m/s do 49,25 m/s (p=0,004), przy jednoczesnym skróceniu opóźnienia z 3,00 ms do 2,85 ms (p=0,004). W grupie kontrolnej parametry te pozostały bez zmian lub nieznacznie się pogorszyły.

Podobne efekty zaobserwowano w nerwie promieniowym – prędkość przewodzenia wzrosła z 54,29 m/s do 56,12 m/s (p=0,002), a opóźnienie skróciło się z 1,85 ms do 1,79 ms (p=0,005). Także nerw strzałkowy wspólny wykazał poprawę: prędkość przewodzenia wzrosła z 41,37 m/s do 43,45 m/s (p<0,001), a opóźnienie zmniejszyło się z 4,20 ms do 3,97 ms (p<0,001).

Co ciekawe, amplituda potencjałów nie uległa istotnym zmianom w żadnym z badanych nerwów. To sugeruje, że empagliflozin może wpływać przede wszystkim na szybkość przewodzenia i funkcjonalność włókien nerwowych, a nie na ich liczbę czy strukturę anatomiczną – przynajmniej w obserwowanym 20-tygodniowym okresie.

Ocena kliniczna za pomocą Michigan Neuropathy Screening Instrument przyniosła mieszane rezultaty. Wynik kwestionariusza samooceny spadł istotnie z 5,79 do 4,92 punktów (p=0,001), co oznacza redukcję zgłaszanych przez pacjentów objawów. Natomiast wynik badania fizykalnego nie wykazał istotnej różnicy między grupami (p=0,073).

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć neuroprotekcyjne działanie empagliflozyny?

Empagliflozin działa głównie poprzez selektywne hamowanie kotransportera SGLT2 w kanalikach proksymalnych nerek, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem i obniżenia glikemii. Jednak coraz więcej dowodów wskazuje na dodatkowe, pozaglikemiczne mechanizmy działania inhibitorów SGLT2, które mogą wyjaśniać ich korzystny wpływ na układ nerwowy.

Po pierwsze, redukcja glukotoksyczności – nawet umiarkowane obniżenie HbA1c i glikemii zmniejsza ekspozycję neuronów na toksyczne działanie glukozy i produktów jej nieenzymatycznej glikacji. Po drugie, empagliflozin może poprawiać funkcję mitochondrialną w komórkach nerwowych, co jest kluczowe dla utrzymania prawidłowego przewodzenia impulsów.

Po trzecie, inhibitory SGLT2 wykazują działanie przeciwzapalne – zmniejszają poziom cytokin prozapalnych i stres oksydacyjny, które odgrywają istotną rolę w patogenezie neuropatii cukrzycowej. Po czwarte, empagliflozin zwiększa poziom ketonów we krwi, które mogą służyć jako alternatywne źródło energii dla neuronów i modulować procesy neurodegeneracyjne.

Warto także wspomnieć o wpływie na układ autonomiczny. Badania z 2022 roku wykazały, że dapagliflozin (inny inhibitor SGLT2) poprawia zmienność rytmu serca i zmniejsza częstość arytmii komorowych u pacjentów z neuropatią autonomiczną – i to niezależnie od kontroli glikemii. To sugeruje bezpośredni wpływ tej klasy leków na funkcję autonomicznego układu nerwowego.

W badaniu El-Haggara i wsp. z 2021 roku zaobserwowano poprawę parametrów elektrofizjologicznych przy braku istotnej redukcji HbA1c, co autorzy interpretowali jako „niezależny od glikemii efekt neuroprotekcyjny empagliflozyny”. Nasze wyniki, pokazujące poprawę przewodzenia nerwowego przy umiarkowanej redukcji HbA1c (0,33%), wydają się to potwierdzać.

Jak te wyniki mają się do wcześniejszych doniesień?

W porównaniu z niektórymi wcześniejszymi badaniami, redukcje HbA1c i glikemii w omawianym badaniu były mniejsze. Przykładowo, w badaniu Mazhara i wsp. po 12 tygodniach empagliflozin obniżył glikemię na czczo o 51,6 mg/dL i HbA1c o 2,18%, a w badaniu Deepaca i wsp. po 24 tygodniach redukcje wynosiły odpowiednio 54,16 mg/dL i 2,87%.

Te różnice można wytłumaczyć kilkoma czynnikami. Po pierwsze, wyjściowe poziomy glikemii i HbA1c w omawianym badaniu były znacznie niższe (HbA1c ~7,4% vs ~9-11% w innych badaniach), co ograniczało potencjał do dużych redukcji. Po drugie, wykluczono pacjentów wymagających insuliny, podczas gdy w innych badaniach często uczestniczyli pacjenci z gorszą kontrolą metaboliczną.

Po trzecie, czas trwania interwencji – badanie trwało 20 tygodni, podczas gdy niektóre inne 24 tygodnie lub dłużej. Po czwarte, stosowano stałą dawkę 10 mg empagliflozyny, podczas gdy w innych badaniach często titrowano dawkę do 25 mg. Wreszcie, podwójnie zaślepiony design badania mógł minimalizować efekt placebo i behawioralne zmiany stylu życia.

Jeśli chodzi o parametry nerkowe, wyniki są spójne z badaniem Jürgensa i wsp. z 2023 roku, które wykazało redukcję eGFR o 8,8 mL/min/1,73 m² w grupie empagliflozyny vs 0,9 w grupie kontrolnej po 13 tygodniach. W omawianym badaniu redukcja wynosiła 6,02 vs 0,37 mL/min/1,73 m², co potwierdza korzystny wpływ empagliflozyny na funkcję nerek.

Warto zauważyć, że większość wcześniejszych badań nad inhibitorami SGLT2 w neuropatii koncentrowała się na neuropatii autonomicznej lub objawach bólowych, ocenianych kwestionariuszami typu DN-4 czy DNS. Omawiane badanie jest jednym z nielicznych, które kompleksowo oceniało zarówno objawy kliniczne, jak i parametry elektrofizjologiczne nerwów czuciowych i ruchowych.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Wyniki tego badania sugerują, że empagliflozin może być wartościowym dodatkiem do terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą neuropatią obwodową, szczególnie jeśli mają oni umiarkowanie kontrolowaną glikemię (HbA1c <8%) i stabilną farmakoterapię. Lek nie tylko poprawia kontrolę metaboliczną i funkcję nerek, ale może także bezpośrednio wpływać na funkcję nerwów obwodowych.

Szczególnie obiecująca jest poprawa prędkości przewodzenia nerwowego – parametru, który bezpośrednio koreluje z funkcjonalnością nerwów i może przekładać się na redukcję objawów takich jak drętwienie, mrowienie czy ból neuropatyczny. Choć w badaniu poprawa objawów klinicznych (wynik MNSI) była istotna statystycznie, to badanie fizykalne nie wykazało znaczących zmian, co sugeruje, że efekty kliniczne mogą wymagać dłuższego czasu obserwacji.

Z praktycznego punktu widzenia empagliflozin ma kilka zalet: nie zwiększa ryzyka hipoglikemii (działa niezależnie od insuliny), może przyczyniać się do utraty masy ciała (poprzez wydalanie glukozy z moczem) oraz obniża ciśnienie tętnicze (hamując wchłanianie zwrotne sodu w nerkach). Te dodatkowe korzyści sprawiają, że jest to atrakcyjna opcja terapeutyczna dla wielu pacjentów z cukrzycą typu 2.

Jednak wdrożenie tych wyników do praktyki wymaga pewnej ostrożności. Po pierwsze, badanie trwało tylko 20 tygodni – nie wiemy, czy efekty utrzymują się długoterminowo. Po drugie, próba była stosunkowo niewielka (n=50) i pochodziła z jednego ośrodka, co ogranicza możliwość uogólniania wyników. Po trzecie, badania elektrofizjologiczne nie są rutynowo dostępne w każdej praktyce diabetologicznej.

Potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania z dłuższym okresem obserwacji, które potwierdziłyby te wstępne wyniki i oceniły, czy poprawa parametrów elektrofizjologicznych przekłada się na długoterminową redukcję powikłań neuropatii, takich jak owrzodzenia stóp czy amputacje. Warto także zbadać, czy efekt jest klasowy (dotyczy wszystkich inhibitorów SGLT2), czy specyficzny dla empagliflozyny.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy sami wskazują kilka istotnych limitacji swojej pracy. Przede wszystkim 20-tygodniowy okres obserwacji może być zbyt krótki, aby w pełni ocenić wpływ empagliflozyny na przewlekły proces, jakim jest neuropatia cukrzycowa. Zmiany strukturalne w nerwach obwodowych rozwijają się przez lata, więc dłuższa obserwacja mogłaby ujawnić bardziej znaczące efekty kliniczne.

Po drugie, brak ciągłego monitoringu glikemii między wizytami kontrolnymi uniemożliwił ocenę, jak wahania glukozy w ciągu dnia wpływały na wyniki. Współczesne systemy ciągłego monitorowania glukozy (CGM) mogłyby dostarczyć cennych informacji o zmienności glikemii i jej związku z parametrami neuropatii.

Po trzecie, stosunkowo niewielka próba (n=50) i design jednoośrodkowy ograniczają możliwość uogólnienia wyników na szerszą populację pacjentów z cukrzycą. Badanie przeprowadzono w prowincji Jazd w Iranie, gdzie epidemiologia cukrzycy może różnić się od innych regionów świata.

Po czwarte, nie kontrolowano ściśle zmian w innych lekach hipoglikemizujących, które pacjenci przyjmowali równolegle. Choć uczestnicy byli instruowani, aby nie zmieniać terapii, możliwe jest, że niektórzy dostosowywali dawki na własną rękę, co mogło wpłynąć na wyniki. Protokół pozwalał jedynie na kontakt z lekarzem prowadzącym w przypadku hipoglikemii poniżej 80 mg/dL.

Wreszcie, choć badanie było podwójnie zaślepione, nie oceniano systematycznie działań niepożądanych charakterystycznych dla inhibitorów SGLT2, takich jak infekcje układu moczowo-płciowego czy cukrzycowa kwasica ketonowa. Takie dane byłyby istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku w tej populacji pacjentów.

Czy empagliflozin powinien stać się standardem w leczeniu neuropatii cukrzycowej?

To randomizowane badanie kontrolowane dostarcza obiecujących dowodów, że empagliflozin może poprawiać nie tylko kontrolę metaboliczną i funkcję nerek, ale także parametry elektrofizjologiczne nerwów obwodowych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Istotne zwiększenie prędkości przewodzenia nerwowego i skrócenie opóźnień w trzech różnych nerwach sugeruje rzeczywisty efekt neuroprotekcyjny, który wykracza poza prostą poprawę glikemii.

Choć redukcje HbA1c (0,33%) i glikemii na czczo (10,46 mg/dL) mogą wydawać się umiarkowane, mają one udokumentowane znaczenie kliniczne w kontekście długoterminowej prewencji powikłań mikronaczyniowych. Dodatkowo, poprawa funkcji nerek (wzrost eGFR o 6 mL/min/1,73 m²) i redukcja objawów zgłaszanych przez pacjentów (spadek wyniku MNSI o 0,87 punktu) wzmacniają argument za stosowaniem empagliflozyny w tej grupie chorych.

Jednak zanim empagliflozin stanie się standardem w leczeniu neuropatii cukrzycowej, potrzebne są większe, wieloośrodkowe badania z dłuższym okresem obserwacji. Kluczowe będzie ustalenie, czy obserwowane efekty elektrofizjologiczne przekładają się na długoterminową redukcję powikłań neuropatii, takich jak owrzodzenia stóp, infekcje czy amputacje. Warto także zbadać optymalną dawkę i czas trwania terapii oraz porównać empagliflozin z innymi inhibitorami SGLT2.

Na razie można stwierdzić, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą neuropatią obwodową, którzy wymagają optymalizacji kontroli glikemii, empagliflozin stanowi atrakcyjną opcję terapeutyczną – nie tylko ze względu na udokumentowane korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe, ale także ze względu na potencjalny bezpośredni wpływ na funkcję układu nerwowego obwodowego.