Czy model “dwóch uderzeń” otwiera nowe możliwości leczenia HFpEF?

Czy model “dwóch uderzeń” otwiera nowe możliwości leczenia HFpEF?

Badanie eksperymentalne na mysim modelu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) wykazało korzystny wpływ empagliflozyny i metforminy na funkcję serca. Naukowcy zastosowali model “dwóch uderzeń” (two-hit), łącząc stres metaboliczny (dieta wysokotłuszczowa) ze stresem mechanicznym (podawanie L-NAME), aby odtworzyć kluczowe cechy ludzkiego HFpEF.

Badana populacja obejmowała 8-tygodniowe samce myszy C57BL/6, które zostały podzielone na grupy: kontrolną, otrzymującą empagliflozynę (EMPA, 10 mg/kg/dzień) oraz otrzymującą metforminę (MET, 200 mg/kg/dzień). Leki podawano przez zgłębnik przez 4 tygodnie po 8-tygodniowym okresie indukcji modelu HFpEF. Potwierdzenie modelu HFpEF przeprowadzono za pomocą echokardiografii dopplerowskiej, wykazując zachowaną frakcję wyrzutową lewej komory przy jednoczesnej dysfunkcji rozkurczowej (obniżony stosunek E/A i podwyższony stosunek E/E’).

Jakie korzyści terapeutyczne przynosi EMPA i MET?

Wyniki wykazały, że zarówno EMPA, jak i MET znacząco poprawiały funkcję rozkurczową serca u myszy z HFpEF, co objawiało się redukcją stosunków E/A i E/E’. Dodatkowo oba leki zmniejszały przekrwienie płuc, co potwierdzono badaniem histopatologicznym oraz zmniejszeniem stosunku masy mokrej do suchej płuca. EMPA znacząco poprawiała wytrzymałość fizyczną, wydłużając dystans do wyczerpania w teście wysiłkowym średnio o 49,2 m w porównaniu do grupy kontrolnej, podczas gdy MET wykazywała jedynie trend w tym kierunku, bez istotności statystycznej. Nie zaobserwowano natomiast istotnych zmian w poziomie NT-proBNP w osoczu po 4-tygodniowej terapii żadnym z badanych leków.

W zakresie metabolizmu glukozy, oba leki poprawiały tolerancję glukozy w teście GTT, jednak MET wykazywała silniejszy efekt, dodatkowo istotnie poprawiając wrażliwość na insulinę w teście ITT (p=0,0256), czego nie zaobserwowano w przypadku EMPA.

W zakresie wpływu na strukturę serca, zarówno EMPA jak i MET hamowały włóknienie mięśnia sercowego oraz zmniejszały przerost kardiomiocytów, przy czym efekt MET w redukcji przerostu był bardziej wyraźny. Oba leki zmniejszały stosunek masy serca do długości piszczeli (HW/TL), choć nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami EMPA i MET. Analiza bioinformatyczna i eksperymenty molekularne wykazały, że EMPA znacząco redukowała ekspresję HSP90 (na poziomie mRNA i białka, p=0,0014) oraz TGFβ (p=0,0141), podczas gdy MET głównie redukowała ekspresję TGFβ (p=0,0039), bez istotnego wpływu na HSP90 (p=0,1142).

Za pomocą analizy bioinformatycznej z wykorzystaniem baz danych Swiss Target Prediction, Super-PRED, Genecards, OMIM i Comparative Toxicogenomics Databases zidentyfikowano 40 wspólnych celów molekularnych dla EMPA, MET i HFpEF. Dalsza analiza sieci interakcji białko-białko (PPI) w bazie STRING oraz algorytmów MCC w programie Cytoscape pozwoliła wyłonić 5 kluczowych genów: IL1B, NFKB1, MAP2K1, PRKACA i HSP90AA1, które mogą stanowić potencjalne cele terapeutyczne w leczeniu HFpEF.

Czy synergia leków może zrewolucjonizować leczenie HFpEF?

Badanie ujawniło różnice w mechanizmach działania obu leków. EMPA, oprócz poprawy funkcji rozkurczowej, wykazywała dodatkowe korzyści w postaci redukcji masy ciała i poprawy wytrzymałości fizycznej. Analiza GO wykazała, że EMPA zwiększała procesy związane z metabolizmem kolagenu, co mogło przyczyniać się do korzystnego remodelowania tkanki sercowej. MET natomiast wyraźnie obniżała ciśnienie skurczowe krwi (średnio o 9,5 mmHg) i wykazywała silniejszy wpływ na poprawę metabolizmu glukozy, w tym istotną poprawę wrażliwości na insulinę.

Wyniki sugerują, że zarówno EMPA jak i MET mogą stanowić obiecujące opcje terapeutyczne w leczeniu HFpEF, działając poprzez różne, ale uzupełniające się mechanizmy molekularne. Zmniejszenie ekspresji HSP90 przez EMPA może przyczyniać się do redukcji włóknienia i poprawy przebudowy serca, podczas gdy downregulacja TGFβ obserwowana w przypadku obu leków może łagodzić remodelowanie włókniste charakterystyczne dla HFpEF. Możliwe, że łączne stosowanie obu leków mogłoby przynieść synergistyczne korzyści w leczeniu pacjentów z HFpEF, jednak hipoteza ta wymaga dalszych badań klinicznych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na mysim modelu niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) wykazało skuteczność empagliflozyny (EMPA) i metforminy (MET) w poprawie funkcji serca. Zastosowano model “dwóch uderzeń”, łączący stres metaboliczny i mechaniczny. Oba leki znacząco poprawiały funkcję rozkurczową serca, zmniejszały przekrwienie płuc oraz hamowały włóknienie mięśnia sercowego i przerost kardiomiocytów. EMPA wykazywała dodatkowe korzyści w postaci poprawy wytrzymałości fizycznej i redukcji ekspresji HSP90, podczas gdy MET silniej wpływała na metabolizm glukozy i wrażliwość na insulinę. Analiza bioinformatyczna zidentyfikowała 5 kluczowych genów jako potencjalne cele terapeutyczne. Wyniki sugerują, że połączenie obu leków mogłoby przynieść synergistyczne korzyści w leczeniu HFpEF.